張頻her2過表達(dá)是her2陽性乳腺癌病因之一

1、HER2過表達(dá)是HER2陽性乳腺癌病因之一,P-HER-2015.08-035 Valid Until 2017.08,僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 張 頻,DisclaimerThe slide represents personal view point. Please refer to the SFDA-approved package insert for detail

2、ed prescription information.本幻燈片代表個(gè)人觀點(diǎn)。處方請(qǐng)參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥物說明書。,1984年發(fā)現(xiàn)HER2/neu基因,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418?425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3 Pauletti et al. 1996, O

3、ncogene, 13: 63-72. 4. Xing, et al. 1996, Breast Cancer Res Treat, 39: 203-212..,HER2基因是原癌基因，位于人類第17號(hào)染色體長臂（17q21-q22）,HER2基因與其編碼的蛋白,HER2/Neu (ERBB2)基因編碼的蛋白質(zhì)為人類表皮生長因子受體2，簡稱為HER2，亦稱為Neu、ErbB-2、CD340（分化群340）或p185）HER2是表皮生長

4、因子受體（EGFR/ErbB）家族中的成員之一，參與導(dǎo)致細(xì)胞生長和分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,HER1/EGFR,HER4,HER3,HER2,HER 家族由4個(gè)HER受體組成,對(duì)HER2的理解,它很可能在細(xì)胞表達(dá)中起作用1它可能與乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)2,Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.Sainsbury JR, et al. Lancet 1985,1987

5、年 HER2過表達(dá)乳腺癌惡性程度更高,1. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.,中位生存期,6-7年,,HER2過表達(dá),HER2正常,3年,,正常 (1x)~ 25,000-50,000 HER2 受體,HER2 過表達(dá)(10-100x)up to ~ 2,000,000 HER2 受體,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177–182,

6、HER2是除腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子,HER2過表達(dá)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,對(duì)HER2的理解的變化,預(yù)后因子1HER2陽性預(yù)后不佳1,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177–182,實(shí)驗(yàn)研究：HER2過表達(dá)在乳腺癌形成中的作用,NIH3T3 或NR6 鼠成纖維細(xì)胞系中HER2 過表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及致腫瘤生長1-4MCF-7 乳腺癌細(xì)胞系中HER2 過表達(dá)其侵

7、襲性和致腫瘤性增加5人乳腺上皮細(xì)胞系3D模型中HER2 過表達(dá)誘導(dǎo)增殖，抗凋亡，轉(zhuǎn)化特性，致腫瘤性生長，模擬了早期上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程 6,7,1.Pierce JH, Kraus MH et al.,Science. 1987; 2.Di Fiore et al.,1987; 3.Hudziak et al., 1987; 4.Chazin et al., 1992.5. 5.Benz et al., 1992 6.Muthuswam

8、y et al., 2001; 7.Woods Ignatoski et al., 2003.,HER2(neu)為原癌基因HER2過表達(dá)是細(xì)胞無限增殖、惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素,特異性轉(zhuǎn)化活性（X104FFU/pmol）,1：對(duì)照組2,3：轉(zhuǎn)染HER2表達(dá)載體的NIH/3T3細(xì)胞4,5：人HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系6：HER陰性乳腺癌細(xì)胞系,* 所用細(xì)胞系NIH/3T3：小鼠胚胎成纖維細(xì)胞系,HER2蛋白（185kD）,Modifi

9、ed from Di FPP, Pierce JH, Kraus MH, et al. Science. 1987;237:178-82.,對(duì)照組,HER2過表達(dá)組,對(duì)照組,HER2過表達(dá)組,,細(xì)胞試驗(yàn)表明：將HER2表達(dá)載體轉(zhuǎn)染到體外細(xì)胞系中，可導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖、惡性轉(zhuǎn)化效率增高,,HER2 具有致腫瘤特性,小鼠體內(nèi)腫瘤增長,腫瘤形成HE染色,SABCS 2013.12,預(yù)后因子？病因之一,HER2具有致腫瘤性HER2高表達(dá)可導(dǎo)致

10、細(xì)胞惡變,RM Neve et.al.,Annals of Oncology 2001:12(S1): S9-S13,針對(duì)HER2靶點(diǎn)研發(fā)--曲妥珠單抗,1. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 2. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,1999年，JCO，H0649g,J Clin O

11、ncol. 1999 Sep;17(9):2639-48,N=469，HER2 陽性（IHC 2+或3+）既往未接受過化療的MBC患者KPS >60,AC, 多柔比星 (60 mg/m2) [或表柔比星 (75 mg/m2)] +環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)，3周1個(gè)療程，共6個(gè)療程；紫杉醇 (175 mg/m2 x 3 h) 3周1個(gè)療程，共6個(gè)療程；赫賽汀®(4 mg/kg) ，隨后 2 mg/k

12、g 每周1次，直至疾病進(jìn)展. .,,既往無AC輔助治療,紫杉醇(n=96),AC(n=138),,分層,既往AC輔助治療,研究設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn)：至疾病進(jìn)展時(shí)間(time to disease progression)次要研究終點(diǎn)：緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、治療失敗時(shí)間以及截止到1999年10月的生存時(shí)間,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792Smith IE. Antica

13、ncer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10.,,2001年，New England，H0648g,MBC：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌；IHC：免疫組織化學(xué)；KPS：卡氏體力狀態(tài)量表,2005年，New England, HERA,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,100,80,60,40,20,0,,,,,,,,自隨機(jī)后，月,,,6,12,18,24,1693,1108,767,445,224,

14、1694,1172,885,532,268,,,觀察,0,,,,No. at risk,,,,8.4%,存活且無疾病(%),曲妥珠單抗 1年,,,事件127220,2年DFS85.877.4,HR0.54,95% CI0.43?0.67,P值<0.0001,,,,,大樣本研究表明： 靶向治療生存獲益顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低55%,從診斷開始時(shí)間（月）,對(duì)1991-2007年 2091例未曾接受赫賽汀輔助治療的確診復(fù)發(fā)

15、轉(zhuǎn)移乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析,Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 92-98.,HR：0.45; 95% CI, 0.33-0.63; P<0.0001,總生存率（%）,86.6%,70.2%,乳腺癌分子分型與治療,采用14%作為判斷Ki-67高低的界值以20%作為PgR表達(dá)高低的判定值。,St. Gallen共識(shí)（2013版）,Gold

16、hirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.,哪些早期患者適宜抗HER2輔助治療？,推薦腫瘤直徑＞10mm的HER2陽性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗（1類推薦）推薦腫瘤直徑為6-10mm的淋巴結(jié)陰性的HER2陽性患者使用曲妥珠單抗,,中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范,存在爭議，尚未達(dá)成共識(shí)部分專家同意NCCN指南觀點(diǎn)而另一部分則堅(jiān)持任何腫瘤直徑的HER2（+）患者均應(yīng)接

17、受抗HER2治療。,原發(fā)浸潤灶＞10mm的HER2（+）患者，推薦使用曲妥珠單抗原發(fā)腫瘤＞5mm且＜10mm時(shí) ，可考慮使用,NCCN Guidelines:Breast Cancer.2014 v3.www.NCCN.com.Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國癌癥雜

18、志.2013;(8)：210-246.,中國HER2陽性乳腺癌8成未接受抗HER2治療,Fan L, et al, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.,在北京，即便中國在 2002 年時(shí)已經(jīng)批準(zhǔn)了曲妥單抗，但僅有 20.6% 的 HER2 陽性乳腺癌患者接受了 HER2 靶向治療,早期乳腺癌抗HER2治療存在的誤區(qū)（

19、不規(guī)范行為),小腫瘤不用老年女性不用ER/PR 陽性不用不規(guī)范的化療,存在不規(guī)范行為的原因,醫(yī)生的意識(shí)—→擴(kuò)大癌癥治療人員培訓(xùn)患者的意識(shí)—→加強(qiáng)醫(yī)患溝通 經(jīng)濟(jì)因素—→國家層面建立均衡醫(yī)療保證系統(tǒng),HER2陽性乳腺癌小腫瘤常見,在所有檢測到的腫瘤中至少20%為T1ab1 HER2+ 腫瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%–16%2,3,1. European Guidelines for Quality Assurance i

20、n Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706.3. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.,乳腺癌AJCC 分期T 原發(fā)

21、腫瘤T0 沒有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 腫瘤侵犯胸壁或/和皮膚N 0：N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M 0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,HER2陽性小腫瘤具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)表數(shù)據(jù)匯總),BCSS, breast cancer-specific survival;乳腺癌特異性生存Annals of Oncology 2011;22: 17–23,HER2陽性小腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)高于HER2陰性的

22、患者,Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Positive Disease with Tumors ≤ 2cm,Presented By Ciara O'Sullivan at 2014 ASCO Annual Meeting,曲妥珠單抗用于ER+HER2+小腫瘤,Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Negat

23、ive Disease with Tumors ≤ 2cm,Presented By Ciara O'Sullivan at 2014 ASCO Annual Meeting,妥珠單抗用于ER-HER2+小腫瘤,曲妥珠單抗用于HER2陽性腫瘤獲益/風(fēng)險(xiǎn),1. Rastogi P, et al. 2007 ASCO Abstract LBA513. 2. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2008; 2

24、6:1231-1238.3. Slamon D, et al. 2009 SABCS Abstract 62. 4. Procter M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3422-3428.,老年患者是否需要抗HER2治療？老年患者從曲妥珠單抗輔助治療中獲益,HERA研究的60歲及以上患者,Brollo J, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39(1):44-50.,SEER數(shù)

25、據(jù)庫66歲以上患者隊(duì)列分析：曲妥珠單抗與心臟CHF事件發(fā)生率的關(guān)系,Chavez-MacGregor M, et al. J Clin Oncol 31,心臟不良反應(yīng)事件的高危因素為大于80歲，采用曲妥珠單抗周療，以及本身存在冠狀動(dòng)脈疾病，高血壓等,曲妥珠單抗用于HER2陽性老年乳腺癌患者 (小結(jié)),老年乳腺癌患者能從輔助化療中獲益健康HER2+老年乳腺癌患者應(yīng)給予輔助曲妥珠單抗老年患者心臟不良反應(yīng)事件的高危因素為大于80歲，采用

26、曲妥珠單抗周療，以及本身存在冠狀動(dòng)脈疾病，高血壓治療前需要進(jìn)行基本的心臟評(píng)估和治療期間的心功能檢測,HER2陽性乳腺癌對(duì)單純化療、內(nèi)分泌治療療效不佳,,Jeffrey S. Ross and Jonathan A. Fletcher. The Oncologist 1998, 3:237-252,ER+HER2 陽性早期乳腺癌需曲妥珠單抗治療,,,NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3,HE

27、R2 陽性乳腺癌輔助化療方案的選擇,AC-TH方案（蒽環(huán)+環(huán)磷酰胺→紫杉類+曲妥珠單抗） (N9831，B31,BCIRG006)TCH方案（多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗） (BCIRG006)標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)束后 單用曲妥珠單抗治療 1年 （HERA）,HER2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí)2013,HER2陽性,N0,小腫瘤 化療方案,這類患者預(yù)后總體較N+的人要好，要區(qū)別對(duì)待，避免過度治療化療方案可參考Dana Far

28、ber的一項(xiàng) II期臨床研究: 紫杉醇80mg/m2，每周一次*12周+ 曲妥珠單抗（1年）3年DFS達(dá) 98.7% (T<3cm,N0),N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):134-41,HER2 陽性乳腺癌推薦化療+曲妥珠單抗方案,,NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3,,總 結(jié),HER2發(fā)現(xiàn)30年，從“可能相關(guān)”，到重要靶點(diǎn)抗HER2治療帶

29、來生存獲益目前抗HER2治療存在不規(guī)范治療現(xiàn)象, 抗HER2任重道遠(yuǎn),謝 謝,蒽環(huán)和紫杉序貫方案優(yōu)于于同步方案,療效AC-T較TAC的輔助方案的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但死亡風(fēng)險(xiǎn)未有顯著性差異長療程的序貫組紫杉的每周期劑量是100mg/m2，TAC組是60mg/m2，說明蒽環(huán)和紫杉的累積劑量對(duì)DFS是有影響的，序貫方案可以提高蒽環(huán)和紫杉的劑量，足量足療程的治療會(huì)提高療效安全性兩個(gè)方案在血栓或心臟毒性方面3-4級(jí)不良事件發(fā)生率沒有

30、顯著差異,Swain SM, et al. N Engl J Med 2010;362:2053-2065.,目前推薦常用的乳腺癌含蒽環(huán)和紫杉類化療方案,同步方案：TAC : 21天=6個(gè)周期多西他賽75mg/m2， IV， D1多柔比星50mg/m2， IV， D1環(huán)磷酰胺500mg/m2， IV， D1序貫方案AC-T: 21天=4個(gè)周期多柔比星60mg/m2 IV D1環(huán)磷酰胺600mg/m2 IV D1繼而紫

31、杉醇80mg/m2，每周1小時(shí)IV×12周,NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3,國內(nèi)外指南乳腺癌推薦輔助治療依據(jù),先根據(jù)患者激素受體狀態(tài)及HER2狀態(tài)進(jìn)行分類1再根據(jù)解剖和病理特征提示的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)做進(jìn)一步分類,,中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范3,乳腺癌輔助治療的選擇應(yīng)基于：,于2011年提出乳腺癌分子分型根據(jù)免疫組化檢測的ER、PR、HER2、Ki-67結(jié)果不同分為4種分

32、子分型，并作為輔助治療方案選擇的依據(jù)2,腫瘤病理分子分型,對(duì)不同治療方案的反應(yīng)性,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化評(píng)估,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2. Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.3.中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國癌癥雜志.2013