循證選擇腦保護藥物

1、循證選擇腦保護藥物,濟南市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科司敏,,腦保護劑概述腦保護劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)如何循證選擇腦保護劑,腦保護藥物,半個多世紀(jì)以來，人們一直在追求尋找一種具有保護神經(jīng)的藥物，期望能夠保護受傷的腦組織，減輕腦損害，但屢遭失敗，目前仍然沒有一種全球公認(rèn)有效的腦保護藥物,腦保護劑,概念未達成共識這類藥物的目的是能夠有效限制因缺血或其他原因而引起的腦組織損害的程度和范圍。在動物試驗上，腦保護劑用于減小梗死的面積，并通過對腦組織的病

2、理學(xué)檢查、梗死周邊區(qū)多項理化檢測以及測量梗死面積得到證實。但臨床缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,腦保護劑的種類,鈣離子拮抗劑：尼莫地平自由基清除劑：抗氧化劑（依達拉奉）激素：甲強龍GABA激動劑：地西泮谷氨酸拮抗劑：AMPA拮抗劑、海人酸拮抗劑、競爭性NMDA拮抗劑生長因子：成纖維生長因子白細(xì)胞粘附抑制劑一氧化氮抑制劑阿片樣物質(zhì)拮抗劑：納洛酮、納美芬,腦保護劑的種類,磷脂膽堿前體：胞二磷膽堿5-羥色胺激動劑鈉通道阻滯劑鉀通道開

3、放劑作用機制不明或多重作用藥物：腦活素、腦復(fù)康,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),被認(rèn)為對中樞神經(jīng)和周轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)均有保護作用的藥物廣泛用于臨床通過檢索符合標(biāo)準(zhǔn)的有11項臨床研究包括了2257例急性缺血性腦血管病人其中只有3項是隨機過程，總共進行了15-180天的隨訪觀察,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)果：追蹤到終點時治療組與安慰劑組病死率無顯著差別（OR=0.91 95%CI，0。73-1。14）48小時早期給藥與延遲治療之間無差別殘

4、疾程度評判方面，有2項試驗顯示，采用神經(jīng)節(jié)苷脂治療后，BARTHEL指數(shù)評分改善，有2項試驗中，8例病人因出現(xiàn)副作用停用，7例皮膚反應(yīng)，1例發(fā)生格林-巴利綜合征。,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),綜合結(jié)論沒有充分證據(jù)表明，神經(jīng)節(jié)苷脂在治療缺血性腦卒中有益，使用應(yīng)慎重。,神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù),歐洲及美國卒中指南都認(rèn)為還沒有試驗顯示神經(jīng)保護劑對卒中預(yù)后有任何改善，因此沒有缺血卒中后應(yīng)用神經(jīng)保護藥物的建議。,激素循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2004年英國《柳葉

5、刀》大劑量激素治療急性顱腦損傷前瞻性、隨機雙盲、臨床對照研究入選10008例急性顱腦損傷、GCS<14分。5007例病人傷后8小時內(nèi)給予大劑量甲基強的松龍治療（48小時甲基強的松龍總劑量21.2克）對照組5001例同樣傷情病人給予安慰劑。,,P= 0.0001,激素循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)論：激素治療組顯著增加了病人死亡率 導(dǎo)致死亡率增加的主要原因感染和消化道出血。研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑量激素。有關(guān)

6、常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷病人的療效爭議很大，目前尚無確切結(jié)論。,激素臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),國內(nèi)外多個臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病人的臨床研究，其療效存在較大爭議，大多數(shù)臨床研究結(jié)果令人失望。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),歐洲國際多中心研究：鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)為期12年、共進行了四期、前瞻性、隨機雙盲臨床對照研究。 I期對351例急性顱腦損傷病人進行了前瞻性隨

7、機雙盲臨床對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無效。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),II期對852例、前瞻性、隨機雙盲臨床對照研究，證明對顱腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發(fā)現(xiàn)，尼莫同對外傷性蛛血病人（tSAH）有效。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),III期：進一步明確尼莫同對外傷性蛛血的療效尼莫同治療tSAH 123例、前瞻性、隨機雙盲、臨床對照研究結(jié)果也表明有效。,鈣離子拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),IV期大樣本前瞻性隨機雙盲臨床對照研究13個國家

8、、35個醫(yī)院進行，592例tSAH病人前瞻性、隨機雙盲、臨床對照研究，結(jié)果：尼莫同無任何治療作用。由于尼莫同的臨床效果爭議很大，故國際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人的藥物（研究結(jié)果公開未發(fā)表）,白蛋白的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性、隨機雙盲、對照研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦損傷、GCS≤13、CT掃描證實有顱腦損傷。入選病例460例,白蛋白的

9、循證醫(yī)學(xué)證據(jù),231 例(50.2%)白蛋白治療組，全部采用4％白蛋白液體治療28天或直至死亡； 229 例(49.8%)為生理鹽水對照組。兩組病人治療前的臨床指標(biāo)（年齡、傷情、CT掃描）無統(tǒng)計學(xué)差異。460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS 3?8分）：白蛋白治療組160 例（69.3%），生理鹽水對照組158例（69.0%）。傷后24個月臨床療效隨訪結(jié)果,白蛋白的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)果：214例白蛋白組死亡71例(33.2%)

10、, 206例生理鹽水組死亡42例 (20.4%)(P = 0.003). 重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對照組死亡32例(22.2%)（P<0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對照組死亡8例(21.6%) （P = 0.50)結(jié)論：白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率。,白蛋白的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損

11、傷腦水腫的常用藥物。但是，國際多中心臨床研究結(jié)果得出相反的結(jié)論。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Tirilazad是一種很強的自由基清除劑。它被認(rèn)為比傳統(tǒng)類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒有糖皮質(zhì)激素的副作用。美國多中心對1700例重型顱腦傷病人的前瞻性、隨機雙盲臨床對照研究。結(jié)果表明它對急性顱腦創(chuàng)傷病人無顯著療效。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一種強大的自由基清除劑。美國弗吉利亞醫(yī)學(xué)院M

12、uizelaar 報道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。但隨后美國29個中心的對463例重型顱腦損傷病人進行前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)果：傷后3個月隨訪1萬單位/kg PEG-SOD治療組病人GOS評分提高7.9％。傷后6個月時提高6％，但都未達到統(tǒng)計學(xué)意義。其他劑量治療與對照組無差異。,自由基清除劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),目前還有其他類型自由基清除劑正在臨床試驗中，療效有待評價。,

13、谷氨酸拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Selfotel是于1988年世界上合成的第1種谷氨酸受體拮抗劑。Ⅰ期志愿者試驗時，發(fā)現(xiàn)它會引起精神/心理疾病的副作用；Ⅱ期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內(nèi)壓作用；Ⅲ期臨床試驗對860例重型顱腦損傷病人進行了大規(guī)模前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果證明無效。,谷氨酸拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Cerestat是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，它結(jié)合在谷氨酸受體通道上鎂的結(jié)合位點，并且只有當(dāng)受體被高

14、濃度谷氨酸激活時才發(fā)揮藥理作用。Ⅲ期臨床試驗共有歐洲和美國的70個中心對340例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果顯示無效。,谷氨酸拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),CP101-606比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度是血漿中的4倍，可以很快達到治療濃度。Ⅲ期臨床試驗對400例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果顯示無效。,谷氨酸拮抗劑,谷氨酸拮抗劑D-CPP-ene歐洲51個中心進行了前瞻性隨機雙盲臨

15、床對照研究，治療920例急性顱腦損傷病人。傷后6個月時隨訪。結(jié)果顯示，治療組病人預(yù)后比安慰劑組差，但無統(tǒng)計學(xué)意義。,谷氨酸拮抗劑,Dexanabinol不但是非競爭性NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗α腫瘤壞死因子致炎作用的抑制劑。 以色列6個神經(jīng)外科中心進行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。101個病人隨機受了不同劑量Dexanabinol或安慰劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無統(tǒng)計學(xué)差

16、異。,鎂離子,2007年英國《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志上發(fā)表了的一組美國7個醫(yī)學(xué)中心采用硫酸鎂治療499例急性顱腦損傷前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結(jié)果。研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人死亡率:對照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對急性顱腦創(chuàng)傷病人無效，甚至有害。,緩激肽拮抗

17、劑,緩激肽拮抗劑—Bradycor美國的39個中心進行前瞻性隨機雙盲臨床對照研究在，以ICP作為主要觀察目標(biāo)。共治療139個病例。結(jié)果表明治療組和對照組之間沒有顯著差異。由于該藥物的安全性差，中止了該項目的臨床研究。,線粒體功能保護劑,線粒體功能保護劑SNX-111用于治療急性顱腦損傷病人的臨床多中心研究。160例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病人死亡率為25％，安慰劑組死亡率為15％。 由于給藥組的死亡率高于安慰劑組時，這個

18、試驗被停止。,其他神經(jīng)營養(yǎng)藥物,神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷。,腦保護劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)狀,腦保護藥物缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)提示無確切療效的腦保護藥物,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),國際多中心臨床研究設(shè)計仍存在某些不合理性 如：國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實際使用劑量（連續(xù)靜脈滴注4％白蛋白液體28天，48小時靜脈滴注超大劑量甲基強的松

19、龍21.2克等）。,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),缺乏I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不等同于臨床無效 盡管ATP、 CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也，但經(jīng)過長期臨床應(yīng)用實踐證明它們無毒副作用、價格便宜、藥理作用明確，推薦使用。,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),積極開展前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究（循證醫(yī)學(xué)I級證據(jù)），開發(fā)有效的腦保護營養(yǎng)藥物，確實提高病人治療效果。,如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),辯證的關(guān)系 結(jié)合病人實際情況，依據(jù)中國《藥

20、典》，合理選擇使用腦保護藥物。,如何合理選擇腦保護藥物,現(xiàn)狀：腦保護劑使用泛濫缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：除尼莫地平治療自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)外，其他均無。僅憑動物實驗的證據(jù)藥商或媒體的炒作,如何合理選擇腦保護藥物,參考指南規(guī)范化治療原發(fā)病是最好的腦保護 如缺血性腦卒中：早期溶栓，建立有效的側(cè)枝循環(huán)以達到糾正缺血的目的。 可經(jīng)驗性選擇腦保護藥物，但其作用次于病因治療綜合治療，雞尾酒療法。,小結(jié),腦保護劑缺乏循證