化學藥物臨床試驗報告卓宏剖析

1、化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則,主講人：卓宏講習組成員：文宇、趙明、黃欽、楊煥、藥品審評中心 2005.9,2,主要內容一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內容四、各期試驗報告格式五、相關問題說明六、結語,3,一、起草背景,存在問題現實基礎參考文獻,4,現實基礎國內無相關指導原則國內臨床試驗水平逐步提高研究者對相關技術要求理解不斷加深,起草背景,5,參考文獻1.FDA：Guid

2、eline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.歐盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）

3、4.SFDA：形式審查要點（2003年）,起草背景,6,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內容四、各期試驗報告格式五、相關問題說明六、結語,7,二、撰寫報告前的考慮,撰寫目的及一般原則好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現說明書相關內容,8,撰寫試驗報告的目的－為何寫為審評機構提供基本信息。審評機構根據這些信息評價藥物的安全、有效性，并核

4、定上市說明書的主要內容。,考慮,9,撰寫試驗報告的一般原則內容完整、表述明確、結構良好、易于評價。 4清晰、完整闡述試驗的整體設計及其關鍵點； 4條理分明地描述試驗實施過程； 4包括必要的基礎數據和分析方法，能夠重現對數據和結果的分析,考慮,10,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制　　　　　　　　專業(yè)基礎　　　　　　　　　　　　　　　　試驗報告　　　　GCP

5、 　統(tǒng)計學,考慮,,,,,,,,臨床試驗的專業(yè)技術保證,臨床試驗的質量保證,臨床試驗的倫理保證,,,11,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎,考慮,,專業(yè)基礎,試驗方案設計,診斷標準療效判斷標準療程試驗目的等,,,12,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎1.Ⅰ期臨床試驗目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給

6、藥方案提供依據。內容：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。,考慮,13,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎2.Ⅱ臨床試驗－治療作用初步評價階段目的:探索藥物治療作用初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。內容：隨機盲法對照臨床試驗,考慮,14,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎3.Ⅲ期臨床試驗－治療

7、作用確證階段目的：進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性評價利益與風險關系為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據為完成藥品的使用說明書提供所需要的信息內容：具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗對于預計長期服用的藥物，藥物的長期暴露試驗通常在Ⅲ期進行。,考慮,15,Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計的一般考慮,分組方法：給藥方法適應癥受試者選擇標準,樣本量的確定對照藥觀察指標結果分析,16,受試者的選擇標準：,入選標準：

8、患有與新藥適應癥相同疾患診斷標準要采用臨床上公認的標準Ⅱ期一般應無其他嚴重疾患，Ⅲ期可適當放寬排除標準：有藥物過敏史孕婦及哺乳期婦女嚴重肝腎功能不全、嚴重心血管疾病剔除標準：試驗中發(fā)現不符合入選標準因不可預料的原因需要中斷治療患者自行退出嚴重不良反應,17,臨床觀察指標及檢查時間： 主要觀察指標與次要觀察指標 常規(guī)檢查、特殊檢查 檢查時間、流程表 療效觀察、不良反應觀察明確療效

9、判斷標準及療效判斷時間：明確終止、停止、結束臨床試驗：,18,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（二）GCP相關內容　　保證藥品臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全?！　　　∨R床試驗全過程的標準試驗規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。　　各方職責：研究者、申辦者、監(jiān)查員,考慮,19,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（三）統(tǒng)計學相關內容方案設計—

10、隨機、對照、盲法數據管理統(tǒng)計分析,考慮,20,試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現—注重評價內容的撰寫　　－評價機構關注的問題（一）有效性評價的影響因素（二）臨床意義（三）非陽性試驗結果（四）安全性評價要點（五）藥物風險/利益比分析,考慮,21,試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現（一）有效性評價的影響因素 →特定的統(tǒng)計方法， →統(tǒng)計人口調整或基線測量和同用藥物， →中途退出和丟

11、失數據的處理， →多種比較的調整， →多中心研究的特殊分析（多中心效應）， →中期分析的調整。,考慮,22,試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現?。ǘ┡R床意義　　在判斷藥物的有效性時，并不是脫離臨床實際的單純的統(tǒng)計學數字判斷，必須將統(tǒng)計學數值的變化結合治療疾病后病情改善的臨床意義，做出是否有效的結論，同時對藥物在相應疾病的治療學上做出定位。,考慮,23,試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現（

12、三）非陽性試驗結果 →治療無效 →受試者選擇錯誤 →在試驗設計和/或實施中質量差 →統(tǒng)計把握度過低,考慮,24,試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現?。ㄋ模┌踩栽u價要點 →數據充分（受試者/暴露/相互作用） →所有不良反應事件（少見的、嚴重的、和劑量相關的） →與對照組比較（安慰劑和活性藥物） →與同類藥物有關的特定安全性問題 →藥物代謝：肝腎清除率 肝功能不全患者中的

13、研究 P450同功酶系統(tǒng)識別 與其他藥物和食物的相互作用,考慮,25,試驗報告中應對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現（五）藥物風險/利益比分析 對于一些存在顯著死亡率而且沒有有效治療藥物的疾病（如艾滋病、腫瘤），在風險/利益比的分析時應以患者所獲利益為主要因素來衡量藥物上市的價值。 對于一些已有有效治療藥物、不嚴重威脅人類生命的疾病，應將患者從本藥物中所獲

14、得的利益和風險與已有的有效治療藥物相比，如治療效果相同應從盡量減小風險的角度出發(fā)來考慮藥物開發(fā)的價值。,考慮,26,說明書相關內容　　　適應癥用法用量不良反應、禁忌、注意事項等,考慮,27,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內容四、各期試驗報告格式五、相關問題說明六、結語,28,三、臨床試驗報告的內容 整體設計 實施過程 基礎數據和分析方法,2

15、9,（一）首篇（二）基本內容（三）附件（四）表格,報告內容,30,（一）首篇1.封面2.目錄3.研究摘要4.倫理學相關資料5.試驗研究人員6.縮略語,報告內容,31,（二）基本內容－寫什么1.引言2.試驗目的3.試驗管理4.試驗設計5.結果6.參考文獻,報告內容,32,（二）基本內容3.試驗管理 *管理結構：研究者、研究機構、管理/監(jiān)查/評價人員、試驗機構、中心實驗室設施、C.R.O.組織等 *GCP

16、實施情況：培訓、監(jiān)查/稽查、發(fā)生SAE的報告制度、實驗室質控、統(tǒng)計/數據管理、試驗中發(fā)生的問題及處理措施,報告內容,33,基本內容4.試驗設計4.1試驗總體設計及方案描述4.2試驗設計及對照組選擇4.3受試者選擇,報告內容,34,基本內容4.4試驗過程4.5有效性和安全性指標4.6數據質量保證4.7統(tǒng)計方法、樣本量4.8試驗進行中方案的修改4.9期中分析,報告內容,35,基本內容5.結果 5.1研究對象 *受試

17、者的描述 *試驗方案的偏離 5.2有效性評價 *療效/效應分析數據集 *人口學和其他基線數據 *依從性,報告內容,36,基本內容5.2有效性評價 *合并用藥 *療效/效應的分析 *有效性小結,報告內容,37,基本內容5.3安全性評價 *用藥/暴露的程度 *不良事件分析 *與安全性有關的實驗室檢查、生命體征及體格檢查 *安全性小結： 重點關注導致給藥劑量調整、需給予其他治療、導致停藥、導致死亡的不

18、良事件。說明不良事件對藥物臨床廣泛應用時可能的意義。,報告內容,38,基本內容5.4討論和結論 結合試驗結果、文獻分析臨床意義，說明患者應用時需注意的問題以及進一步研究的意義。5.5統(tǒng)計分析報告5.6多中心臨床試驗中各中心的小結6.參考文獻,報告內容,39,（三）附件1.倫理委員會批準件2.知情同意書3.臨床研究單位情況及資格4.方案、修改及批準件5.病例報告表6.總隨機表,報告內容,40,（三）附件7.試驗

19、用藥物檢驗報告及試制紀錄（包括安慰劑） 8.對照藥及受試藥（如已有上市）說明書9.藥物批號登記表10.20%受試者樣品的色譜圖復印件： 標準曲線 QC樣品色譜圖復印件 個體藥-時曲線,報告內容,,41,（三）附件11.嚴重不良事件、重要不良事件病例報告12.統(tǒng)計分析報告13.多中心臨床試驗的各中心小結表14.臨床研究主要參考文獻復印件,報告內容,42,（四）樣表1.試驗報告封面研究名稱：

20、 研究編號：受試藥物通用名： 藥品注冊申請人： （蓋章）研究開始日期 : 研究完成日期:主要研究者： （簽名）研究負責單位： （蓋章）申請人的聯(lián)系人: 聯(lián)系方式(電話、e－mail、通信地址)：報告日期：原始資料保存地點：,報告內容,43,

21、（四）樣表2.試驗報告摘要,報告內容,44,45,（四）樣表3.多中心臨床試驗的各中心小結表,報告內容,46,47,48,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內容四、各期試驗報告格式五、相關問題說明六、結語,49,四、各期臨床試驗報告的格式--怎樣寫,Ⅰ期臨床試驗Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗生物利用度/生物等效性試驗,50,Ⅰ期臨床試驗　　 耐受性試驗1.首篇　　　　　　　　　　6

22、.對試驗設計的考慮2.引言　　　　　　　　　　7.受試者選擇3.試驗目的　　　　　　　　8.受試藥物4.試驗管理　　　　　　　　9.給藥途徑5.試驗總體設計及方案描述　10.劑量設置及確定依據,報告格式,51,Ⅰ期臨床試驗－耐受性試驗11.試驗過程/試驗步驟12.觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表13.數據質量保證 14.統(tǒng)計處理方案 15.試驗進行中的修改,報告格式,52,Ⅰ期臨床試驗－耐受性試驗1

23、6.試驗結果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結果、數據處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）17.結論18.有關試驗中特別情況的說明19.主要參考文獻目錄20.附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）,報告格式,53,Ⅰ期臨床試驗　　　　臨床藥代動力學試驗1.首篇　　　　　　　　　　6.對試驗設計的考慮2.引言　　　　　　　　　　7.受試者選擇3.試驗目的　　　　　　　　8

24、.受試藥物4.試驗管理　　　　　　　　9.給藥途徑及確定依據5.試驗總體設計及方案描述　10.劑量設置及確定依據,報告格式,54,Ⅰ期臨床試驗－臨床藥代動力學試驗11.生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程12.生物樣本的藥物測定g分析方法的詳細描述及選擇依據及確證g樣本穩(wěn)定性考察及測定方法的質量控制g數據質量保證,報告格式,55,Ⅰ期臨床試驗－臨床藥代動力學試驗13.統(tǒng)計處理方案14.試驗進行中的

25、修改15.研究結果數據（20％受試者的樣品色譜圖及隨行質控樣品色譜圖、各種生物樣本實測數據、數據處理、統(tǒng)計方法及結果、藥代動力學參數、藥—時曲線）,報告格式,56,Ⅰ期臨床試驗－臨床藥代動力學試驗16.發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結果）17.結果分析與評價（應包括不良反應觀察）18.結論19.有關試驗中特別情況的說明20.主要參考文獻21.附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）,報告格式

26、,57,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗1.首篇　　　　　　　　　　2.引言　　　　　　　　　　3.試驗目的　　　　　　　　4.試驗管理,報告格式,58,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗5.試驗設計及試驗過程g試驗總體設計及方案描述　　　 g給藥方案及確定依據g對試驗設計及對照組選擇的考慮 g試驗步驟g適應癥范圍及確定依據　　　　 g觀察指標與觀察時間g受試者選擇　　　　　　　　　 g療效評定標準g分組方法　　　　　　　　　　 g數據質量保證g試

27、驗藥物　　　　　　　　　　 g統(tǒng)計處理方案　　　　　　　　　　　g試驗進行中的修改和中期分析,報告格式,59,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗　6.試驗結果 g受試者分配、脫落及剔除情況描述 g試驗方案的偏離 g受試者人口學、基線情況及可比性分析 g依從性分析,報告格式,60,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗　6.試驗結果 g合并用藥結果及分析 g療效分析（主要和次要療效結果及分析、療效評定）和療效小結 g安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描

28、述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結果分析）和安全性小結,報告格式,61,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗7.試驗的討論和結論8.有關試驗中特別情況的說明9.臨床參加單位的各中心的小結10.主要參考文獻目錄11.附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）,報告格式,62,生物利用度/生物等效性試驗1.首篇　　　　　　　　　　6.對試驗設計及參比藥選擇2.引言　　　

29、　　　　　　　的考慮3.試驗目的　　　　　　　　7.受試者選擇4.試驗管理　　　　　　　　8.試驗藥物5.試驗總體設計及方案描述　9.給藥途徑及確定依據　　　　　　　　　　　　　10.劑量及確定依據,報告格式,63,生物利用度/生物等效性試驗11.生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程12.生物樣本的藥物測定測定方法（儀器、試劑）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準確度、回收率、標準曲線等）樣本穩(wěn)定性考

30、察測定方法的質量控制,報告格式,64,生物利用度/生物等效性試驗13.數據質量保證 14.試驗進行中的修改和分析　　15.研究結果數據色譜圖，血藥濃度— 時間曲線，實測數據、數據處理、統(tǒng)計方法和結果，藥代動力學參數,報告格式,65,生物利用度/生物等效性試驗16.生物等效性評價17.發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結果）18.有關試驗中特別情況的說明19.主要參考文獻20.附件（1、2、3、4、5、6、7、

31、8、9、10、11、12、14）,報告格式,66,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內容四、各期試驗報告格式五、相關問題說明六、結語,67,五、相關問題說明（一）首篇（二）全分析集、符合方案集（三）3、4、5類新藥隨機對照臨床試驗的報告格式與內容（四）嚴重不良事件及重要不良事件（五）替代指標,68,（一）首篇　　　　　　研究藥物、研究類型、編號、　　　　　　　　　　　研究單位、研究者、研究時間　臨

32、床試驗的背景內容　申請人情況　　　　　　　　　　　倫理學資料（批件、知情同意書）　　　　　　　　　　　縮略語　　　　　　　　　　　目錄　試驗的摘要性總結　　　　　　　　　　　　研究摘要,相關問題說明,,,69,（二）全分析集(FAS)、符合方案集(PPS) a全分析集：盡可能按意向性治療原則的理想的病例集。 a符合方案集：又稱有效病例、有效樣本、可評價樣本。,相關問題說明,70,（三） 3、4、5類新藥隨機對照臨床試驗的

33、報告格式與內容a試驗性質：多為驗證性臨床試驗　　　　　　　　　　　　　　　　a參照Ⅱ /III期臨床試驗報告的格式和內容,相關問題說明,71,（四）嚴重不良事件及重要不良事件a嚴重不良事件： 在任何劑量時發(fā)生的不可預見的臨床事件：死亡、危及生命、需要住院治療、延長目前住院治療時間、導致持續(xù)或顯著的功能喪失、導致先天性畸形或出生缺陷。a重要不良事件：主要研究者認為需要報告的重要不良事件。,相關問題說明,72,（五）替代指標