SUMO化修飾降低人β-arrestin 2對IL-1r-TRAF6信號通路的抑制作用.pdf

1、β-arrestins(β-arrestin1和β-arrestin2)作為一類十分重要的接頭蛋白或信號傳遞分子，廣泛參與調(diào)控細胞表面受體的脫敏、轉運以及信號傳導。β-arrestins能夠被多種翻譯后修飾調(diào)控，如磷酸化、泛素化和S-亞硝基化等。通常情況下，這些修飾的發(fā)生與β-arrestins介導的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的內(nèi)化、轉運以及信號轉導等過程密切相關。此外，β-arrestins能夠直接與TRAF6結合，抑制TRAF6的寡

2、聚化和自身泛素化進而抑制TRAF6介導的NF-κB和AP-1的活化。
　　蛋白質的SUMO化修飾是一種細胞內(nèi)廣泛存在且具有重要功能的翻譯后修飾，在調(diào)節(jié)蛋白的定位、活性及蛋白與蛋白之間的相互作用等方面發(fā)揮著重要作用。與蛋白質的泛素化修飾類似，SUMO化修飾也是可逆的，介導去SUMO化過程的是一類被稱為SENP的SUMO特異性蛋白酶。已有研究證明牛β-arrestin2能夠發(fā)生SUMO化修飾，其SUMO化修飾位點Lys-400位于牛β

3、-arrestin2的C-末尾(C-tail)。由于C-末尾主要功能是介導GPCR的內(nèi)吞，因此，SUMO化修飾被證明可以促進牛β-arrestin2介導的β2-腎上腺素受體(β2AR)的內(nèi)化。在本研究中，我們證明人或鼠β-arrestin2也能夠發(fā)生SUMO化修飾，但人β-arrestin2主要的SUMO化修飾位點是Lys-295而不是Lys-400。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾能夠降低人β-arrestin2對TRAF6寡聚化和自

4、身泛素化的抑制作用，從而促進TRAF6介導的NF-κB和AP-1的活化。此外，我們還發(fā)現(xiàn)SUMO特異性蛋白酶SENP1能夠去SUMO化β-arrestin2，增強β-arrestin2對TRAF6的抑制作用。有關機制的研究發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾能夠減弱β-arrestin2與TRAF6之間的結合，從而促進TRAF6的寡聚化和自身泛素化，并進一步活化TRAF6介導的IL-1R-TRAF6信號通路。本研究揭示了一種β-arrestin2調(diào)控TR