甲磺酸二氫麥角堿鼻用腦靶向制劑的研究.pdf

1、甲磺酸二氫麥角堿(EM)是比較公認(rèn)的治療老年性癡呆及與衰老有關(guān)的腦功能減退療效最顯著的藥物。目前臨床常用劑型有口服制劑和注射劑,但這兩種種給藥方式都具有一定的局限性,口服制劑生物利用度較低,靜脈注射給藥病人順應(yīng)性差。為了避免甲磺酸二氫麥角堿的首過(guò)效應(yīng),提高生物利用度,改善患者的順應(yīng)性,本文制備了其鼻用乳劑(EME),并與其鼻用溶液劑(EMS)比較,以評(píng)價(jià)其鼻用腦靶向性。
　　 建立了HPLC法用于測(cè)定EME中的藥物濃度和不同pH

2、緩沖液中的藥物殘留的濃度,方法簡(jiǎn)單準(zhǔn)確,并對(duì)EM的相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行了考察。結(jié)果表明,EM在pH4.5左右最為穩(wěn)定；在pH3.5-5.1的范圍內(nèi)降解速度雖略有增加,但無(wú)顯著變化；在pH低于3.5和高于5.1的范圍內(nèi),降解速度顯著增大。
　　 采用高壓均質(zhì)法制備EME,以各種穩(wěn)定性參數(shù)(pH、平均粒徑及粒度分布、ζ=-電位、藥物分布等)為指標(biāo),對(duì)乳劑制備過(guò)程中主要工藝因素及處方因素進(jìn)行了研究,優(yōu)化出了高壓均質(zhì)條件、油相和乳化劑的組成及用

3、量、pH值。確定了最終處方及制備工藝:將4％卵磷脂加入20％中鏈油和0.4％吐溫-80構(gòu)成的油相中,加熱攪拌至磷脂全部溶解后加入0.5％EM并加熱攪拌至藥物全部溶解；0.05％EDTA-2Na、0.01％苯扎溴銨和2.5％甘油加入適量注射用水中攪拌加熱至溶解,將水相在高速攪拌下加入油相形成初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至5.0并以注射用水定容至處方量,采用兩級(jí)高壓均質(zhì)法以80 MPa均質(zhì)6-10次,所得產(chǎn)品填充氮?dú)夂蠊喾饧吹?。理化性質(zhì)測(cè)定顯示EME

4、的平均粒徑100 nm左右,粒度分布30nm,ζ電位+26 mV,包封率在75％以上。穩(wěn)定性結(jié)果表明,本制劑在6個(gè)月內(nèi)外觀性狀、pH值、含量及包封率均基本穩(wěn)定。
　　 根據(jù)鼻腔給藥制劑無(wú)毒低毒的要求,用在體蟾蜍上顎粘膜法評(píng)價(jià)了制劑的纖毛毒性,并與EMS進(jìn)行了比較。表明此制劑明顯優(yōu)于溶液劑,基本無(wú)毒性。黏度測(cè)定表明,EME在5-40℃范圍內(nèi)粘度均高于溶液劑,這就保證了制劑在給藥后在鼻腔能滯留足夠時(shí)間。
　　 建立了HPLC

5、熒光法用于EM鼻腔給藥在大鼠血漿中藥物濃度測(cè)定,方法簡(jiǎn)單準(zhǔn)確。分別對(duì)大鼠鼻腔給予EME和EMS,用非隔室模型統(tǒng)計(jì)矩法進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)研究,并將其結(jié)果與靜脈注射EM相比較。EME和EMS的Tmax分別為62和107min； Cmax分別為284.0和257.8ng/ml；絕對(duì)生物利用度分別為56.8％和47.4％。經(jīng)t檢驗(yàn),絕對(duì)生物利用度存在顯著性差異,從而說(shuō)明鼻腔給予EME進(jìn)一步提高了EM鼻腔吸收的生物利用度。
　　 建立了HP

6、LC熒光法用于EM鼻腔給藥在大鼠腦脊液中藥物濃度測(cè)定,方法簡(jiǎn)單準(zhǔn)確。分別對(duì)大鼠鼻腔給予EME和EMS,測(cè)定EM在腦脊液中的濃度,濃差法測(cè)定探針的回收率為24.25％,反滲析法測(cè)定體內(nèi)回收率為35.78％。用非隔室模型統(tǒng)計(jì)矩法進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)研究,EME,EMS和靜脈注射給藥后,藥物在CSF中的Tmx分別約為20,20和60min；Cmax分別為79.20,65.66和36.98ng/ml；AUCCSF/AUCplasma值分別為0.73

7、,0.61和0.15；DTP％(腦靶向直接傳遞百分率)分別為69.2,70.5％。t檢驗(yàn)結(jié)果顯示,兩種鼻用制劑雖在腦靶向直接傳遞百分率上無(wú)顯著性差異,但其它數(shù)據(jù)與注射劑組數(shù)據(jù)存在顯著性差異(P<0.05),通過(guò)達(dá)峰時(shí)間的提前和AUCCSF/AUCplasma值的顯著增大,可以推測(cè)兩鼻用制劑均有較好的腦靶向性,其中EME生物利用度和體外纖毛毒性均優(yōu)于EMS,這說(shuō)明將EM制備成鼻用乳劑確有一定的優(yōu)勢(shì)據(jù)報(bào)道EM的作用部位和其受體存在于腦部,此