頭孢丙烯原料藥的合成工藝及質量標準研究.pdf

1、本文研制的頭孢丙烯原料在工藝合成路線：以7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(GCLH)為起始原料，經7-位酰氨基水解、在DCC作用下與側鏈D-2-(叔丁氧基羰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸縮合、3-位氯甲基鹵素置換為碘甲基后、與三苯基磷成葉立德(Ylid)，利用乙醛和葉立德進行Witting反應在3-位引入丙烯基、最后在三氟乙酸作用下脫去7-位側鏈氨基和4-位羧基上的保護基團而得頭孢丙烯。 中間體D-2

2、-(叔丁氧基羰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸的合成以4-羥基苯甘氨酸為起始原料，經與二碳酸二叔丁酯化反應制得。 同時，對自研的頭孢丙烯進行了元素分析、DSC、TG、紅外吸收光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、DEPT、質譜和粉末X-衍射的測定，樣品的結構經解析確證為頭孢丙烯。 按中國藥典2000版二部附錄有關要求，并參照美國藥典25版頭孢丙烯項下有關規(guī)定，對按上述工藝制備的頭孢丙

3、烯進行了檢測，重點考察了結晶性、(E)異構體、酸度、水分、有關物質、含量等指標。因本品為上海施貴寶公司進口的原料，在國內市場上并無銷售，所以在研究過程中，我們未能對自研原料與進口原料進行有關物質方面的比較研究。但對自研片劑與進口片進行了有關物質比較，結果表明，采用上述工藝制成的原料符合美國藥典25版的要求。含量測定項，按照美國藥典的方法采用HPLC法，并進行了系統(tǒng)性研究。在以上工作的基礎上，制定了頭孢丙烯的質量標準草案。 結論與

4、啟示：所研制的頭孢丙烯原料在工藝合成路線主要開展只有一種方法，該法中的各步反應為成熟的有機反應，在工業(yè)上應用很廣。因此，該法具有優(yōu)良的工業(yè)化條件。頭孢丙烯原料藥已于1999年由上海施貴寶公司完全進口，國內沒有任何廠家生產和銷售，從產品上市前的醫(yī)院醫(yī)生調研顯示，醫(yī)生對該產品認知度很高，因此會成為近幾年的首選藥物。今后在我國市場的發(fā)展前景十分廣闊。頭孢丙烯原料合成工藝及質量標準開發(fā)和研究將填補國內生產空白. 實驗存在的主要問題還是實