肝臟蛋白酯酶LPL的代謝調(diào)節(jié)功能與機制研究.pdf

1、隨著社會的發(fā)展，人們生活水平的提高和生活方式的改變，高脂血癥(hyperlipidemia)的發(fā)病率越來越高，對人們健康的危害也越來越嚴重。高脂血癥是由脂質(zhì)代謝異常或者轉(zhuǎn)運障礙而導致的血液中一種或多種脂質(zhì)高于正常的全身性疾病;由于脂質(zhì)在血液中主要是以脂蛋白(lipoprotein)為存在形式的，因此，高脂血癥從嚴格意義上來講應該被稱為高脂蛋白血癥。高脂血癥對于人體并無直接危害，但它可以誘發(fā)以及加重一系列代謝相關疾病，如動脈粥樣硬化、高血

2、壓、糖尿病等。高脂血癥的罹患主要有以下幾個病因:首先脂蛋白酯酶(lipoprotein iipase，LPL)基因突變所導致的LPL功能缺失或分泌不足;其次，以極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)和乳糜微粒(chylomicron，CM)為代表的脂蛋白產(chǎn)生過多或清除障礙;另外，糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合癥等疾病均可繼發(fā)性的引發(fā)高脂血癥。也就是說，在高脂血癥的發(fā)生和發(fā)展中，脂蛋白脂酶L

3、PL和脂蛋白具有著重要地位。
　　 而在脂蛋白的代謝過程中，LPL同樣具有著及其關鍵的作用。人體內(nèi)的脂質(zhì)來源主要可以分為外源性和內(nèi)源性兩大方面;其中外源性脂質(zhì)主要是從食物中攝取的脂質(zhì)，而內(nèi)源性脂質(zhì)則是肝臟中合成的脂質(zhì);外源性脂質(zhì)在小腸中吸收入血之后形成乳糜微粒，并可在LPL的作用下將其核心中的甘油三酯(triglyceride，TG)分解為游離脂肪酸和甘油，以供肝外組織氧化供能;而內(nèi)源性的脂質(zhì)在肝臟中合成之后，則形成VLDL在血

4、液中運輸，同樣可被LPL分解為游離脂肪酸和甘油。如果LPL這一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，則會引發(fā)機體血液中VLDL和CM的蓄積，從而導致高脂血癥的發(fā)生。
　　 脂蛋白脂肪酶LPL是一種經(jīng)典的脂質(zhì)代謝酶，可以催化富含甘油三酯的脂蛋白(TG-Rich-lipoprotein)、乳糜微粒以及極低密度脂蛋白核心中的甘油三酯分解為脂肪酸和單酸甘油酯，以供組織氧化供能，其對全身的糖脂代謝具有著重要的調(diào)節(jié)作用[1-3]。先前已有大量研究表明，LPL在心肌

5、、骨骼肌、下丘腦等組織中表達的減少或缺失均可導致機體出現(xiàn)嚴重的糖脂代謝紊亂[4-10]。而肝臟作為糖脂代謝的核心器官，人們對于它所表達的LPL的生理功能卻知之甚少，這主要是因為傳統(tǒng)觀點認為與其他組織相比肝臟中LPL表達量很低因而不具有生理學活性[4];但本課題組通過利用基因打靶技術首次建立了LPL肝臟特異性敲除小鼠，通過全面的糖脂代謝表型的相關分析后發(fā)現(xiàn)，在生理條件下，LPL肝臟特異性敲除小鼠空腹血糖、隨機血糖、胰島素耐量、糖耐量試驗等

6、糖代謝相關表型均無明顯改變，但卻出現(xiàn)了嚴重的脂質(zhì)代謝紊亂，包括血清甘油三酯（包括空腹、隨機）大幅增高，反映小鼠機體脂質(zhì)清除能力的餐后血脂清除實驗也存在異常，但肝組織內(nèi)的甘油三酯無明顯變化。而在對敲除以及對照小鼠進行高脂飲食喂養(yǎng)所模擬的病理條件下，同樣觀察到了相同的表型變化。
　　 以上結(jié)果說明，肝臟LPL對于糖代謝不具有任何調(diào)控作用，但卻對小鼠全身的脂質(zhì)清除能力具有重要的調(diào)節(jié)功能，它的缺失可引發(fā)嚴重的脂質(zhì)代謝紊亂;而肝臟LPL所