NER和MMR通路基因變異與鉑類藥物反應(yīng)差異的相關(guān)性研究.pdf

1、背景:肺癌是發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的主要方式。DNA修復(fù)能力不同可能導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)鉑類藥物療效與毒副反應(yīng)的差異。核苷酸切除修復(fù)途徑(Nucleotide excisionrepair pathway, NER)負(fù)責(zé)修復(fù)鉑類藥物造成的DNA交聯(lián)損傷而錯(cuò)配修復(fù)途徑(Mismatch repair pathway，MMR)

2、對(duì)鉑類藥物所致的加合物產(chǎn)生一種前凋亡信號(hào)，活化其他細(xì)胞周期調(diào)控因子，導(dǎo)致細(xì)胞周期停頓以及凋亡。
　　目的:本研究旨在探討NER與MMR通路基因單核苷酸多態(tài)性(Singlenucleotide polymorphism，SNP)與晚期NSCLC患者鉑類藥物化療療效以及毒副反應(yīng)的關(guān)系。
　　方法:使用時(shí)間飛行質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)（MassARRAY）對(duì)437例確診的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者NER和MMR通路的31個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行分型檢

3、測，探討不同基因型患者對(duì)鉑類化療療效及毒副反應(yīng)的影響。
　　結(jié)果:1）ERCC1 Asn118Asn位點(diǎn)與鉑類耐藥顯著關(guān)聯(lián)。攜帶突變基因T的患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是野生型患者的1.791倍，其95％CI為1.092-2.938，P值為0.021。CSB Arg1213Gly位點(diǎn)與鉑類較好的療效顯著關(guān)聯(lián)，突變等位基因G是保護(hù)因子，攜帶G等位基因的患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較低(OR=0.434，95％CI:0.228-0.826，P=0.011

4、)。2)就3-4度血液學(xué)毒性而言，XPC Ala499Val突變等位基因T攜帶者發(fā)生3-4度總血液學(xué)毒性(OR=0.523，P=0.005)、白細(xì)胞減少(OR=0.442，P=0.013)、中性粒細(xì)胞減少(OR=0.522，P=0.016)的風(fēng)險(xiǎn)較低。而XPF Ser835Ser突變等位基因C攜帶者發(fā)生3-4度總血液學(xué)毒性(OR=1.583，P=0.048)、血小板減少(OR=3.402，P=0.006)的風(fēng)險(xiǎn)較高。在隱性模型下，RRM

5、1 C-37A與3-4度總血液學(xué)毒性顯著關(guān)聯(lián)，AA基因型患者較C等位基因攜帶者發(fā)生3-4度總血液學(xué)毒性(OR=2.171，P=0.046)、白細(xì)胞減少(OR=1.388，P=0.0004)的風(fēng)險(xiǎn)較高。在隱性模型下，ERCC1 C8092A位點(diǎn)與較低的總血液學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)(OR=0.300，P=0.014)。
　　3) MMR通路中，PMS2-22C＞A位點(diǎn)CA+AA基因型發(fā)生3-4度血液學(xué)毒性(OR=0.478，P=0.008

6、)、白細(xì)胞減少(OR=0.469，P=0.007)、粒細(xì)胞減少(OR=0.490，P=0.030)的風(fēng)險(xiǎn)較低。hMLH1-93G＞A突變顯著降低了3-4度總血液學(xué)毒性(OR=0.542，P=0.035)，白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.261，P=0.0002)。
　　結(jié)論:NER、MMR通路基因遺傳多態(tài)性與NSCLC鉑類化療藥物敏感性與毒副反應(yīng)顯著相關(guān)，可以作為檢測指標(biāo)來預(yù)測鉑類藥物的敏感性及不良反應(yīng)，成為指導(dǎo)該類藥物的個(gè)體化用藥的