SUR1和KCNJ11基因多態(tài)性與磺脲類藥物繼發(fā)性失效的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:磺脲類藥物(SU)是一類重要的降糖藥物，其作用靶點為胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀離子(KATP)通道，該通道由磺脲類受體(SUR1)及鉀離子內(nèi)向整流通道(Kir6.2)兩種亞基組成，在胰島素分泌中起著重要作用，其中SUR1亞基由SUR1基因編碼，Kir6.2亞基由鉀離子內(nèi)向整流通道蛋白J亞單位11號成員（KCNJ11）基因編碼。由于藥物反應(yīng)存在個體差異，SU療效與個體遺傳因素關(guān)系的報道在不同種族間也存在較大差異。本研究選擇調(diào)節(jié)K

2、ATP通道的SUR1基因和KCNJ11基因為候選基因，探討SUR1基因的外顯子16-3c/t變異和KCNJ11基因E23K變異與2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)患者磺脲類藥物繼發(fā)性失效(secondary failure of sulfonylurea，SFS)的關(guān)系，并探討可能的作用機(jī)制。
　　 方法:本研究采用隨機(jī)病例-對照設(shè)計，共納入山東濟(jì)寧地區(qū)T2DM患者200例，其中磺脲類藥物有效

3、組(SU effective)114例，磺脲類藥物繼發(fā)性失效組(SU failure)86例。收集所有患者相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、飲食控制等，測量身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)，測定空腹血糖(fastingplasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹C肽(fasting c-peptide)及標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐后2h血糖(2hours plasma glucose，2hPG)及2h-C肽(2 hours c-peptide

4、)等指標(biāo)。提取全血基因組DNA，運用SNaPshot技術(shù)(ABI Biosystem，USA)對SUR1基因外顯子16-3c/t和KCNJ11基因E23K進(jìn)行基因分型。用Logistic回歸分析預(yù)測基因多態(tài)性的價值。統(tǒng)計學(xué)處理均采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。
　　 結(jié)果:(1) SUR1基因外顯子16-3c/t的t/t、c/t和c/c基因型頻率在SFS組分別為53.5％、34.9％和11.6％，在有效組分別為28.9％、55.3

5、％和15.8％，兩組分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);“t”危險等位基因分布頻率在失效組和有效組分別為70.9％和56.6％，失效組“t”危險等位基因頻率顯著高于有效組(P＜0.01)。(2) SUR1基因外顯子16-3c/tt/t基因型組的SFS發(fā)生率、FPG、2hPG、HbAlc和TG顯著高于c/t+c/c基因型組(P＜0.01)，而BMI、2h-C肽顯著低于c/t+t/t基因型組(P＜0.01)。(3) Logistic回歸分

6、析中，校正性別、年齡、BMI、F-C肽，TG、TC、HDL-C及LDL-C后，SUR1基因外顯子16-3c/t的t/t基因型發(fā)生SFS的風(fēng)險是c/c型的2.823倍(P＜0.01)。(4)未發(fā)現(xiàn)KCNJ11基因E23K的變異與SFS之間的聯(lián)系。
　　 結(jié)論:(1)山東濟(jì)寧地區(qū)T2DM人群中存在SUR1基因外顯子16-3c/t及KCNJ11基因E23K的單核苷酸多態(tài)性，且各基因型及等位基因頻率分布均符合遺傳平衡定律。(2) SUR