銅蛋白與鉑類藥物相互作用機理的研究.pdf

1、本文第一章對銅離子與人類疾病，銅離子如何進入細胞，銅離子如何進入線粒體，銅離子如何進入分泌途徑，順鉑與銅轉運蛋白的關系做了綜述。第二章盡管順鉑已經(jīng)廣泛的應用，但是鉑類藥物的攝取機制還仍然不清楚。銅轉運蛋白hCTR1促進順鉑的攝取，而有機陽離子轉運蛋白對奧沙利鉑更重要。已經(jīng)有文獻報道hCTR1的N端和C端結構域對順鉑有很高的活性，是蛋白涉及順鉑攝取的第一步。至今仍然不清楚的是鉑類藥物如何由hCTR1轉移到細胞內(nèi)，不同的鉑類藥物是否有不同的

2、活性在此過程中。在此我們研究了鉑化的hCTR1C端結構域(C8)與下游蛋白Atox1的反應。結果顯示Atox1和順鉑化的C8反鉑化的C8有很高的反應活性，然而奧沙利鉑化的C8有較低的反應活性。鉑從C8轉移到Atox1上發(fā)生在這個反應中，導致Atox1的無序。這些結果證實鉑化的hCTR1C端結構域可以和Atox1反應，反應活性和鉑類藥物的配體和配位結構有關。不同的反應活性證實了hCTR1對順鉑的轉移比奧沙利鉑更重要。第三章研究了鉑類藥物和

3、還原型COX17、氧化型Sco1的反應。結果顯示順鉑和還原型COX17的反應速率和功能態(tài)的COX17差不多，但是結合鉑的量是功能型COX17的三倍。反鉑和還原型COX17的反應速率大于順鉑，順鉑的反應速率大于奧沙利鉑。順鉑和氧化型的Sco1反應活性較低。順鉑能夠使Sco1的熒光下降。順鉑和Sco1反應后在離子交換上的保留時間前移，說明順鉑可以和Sco1反應。我們還嘗試了鉑化的Cox17與氧化型Sco1的反應，發(fā)現(xiàn)并不能反應，說明鉑不能從