脯氨酸衍生物在不對稱合成β-芳基γ-氨基丁酸類藥物的應用研究.pdf

1、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。作為GABA的衍生物，β-芳基-γ-氨基丁酸類藥物包括(R)-baclofen和(R)-phenibut等多種手性藥物，是一類重要的γ-氨基丁酸受體拮抗劑。Baclofen曾作為肌松藥用于臨床。2010年，美國FDA批準Baclofen(巴氯芬注射劑)用于治療嚴重痙攣，2012年，法國AFSSAPS又批準巴氯芬用于治療個別患

2、者的酒精成癮癥。此類藥物的研制，尤其是手性合成一直是人們關(guān)注的焦點。
　　 目前此類手性藥物其多采用金屬催化、化學或者生物拆分、酶催化等方法合成，但是金屬催化易在藥物中殘留；拆分步驟繁瑣，易造成原料和拆分試劑的浪費；酶法合成造價昂貴，不宜工業(yè)化。
　　 近年來，有機小分子催化不對稱反應得到了快速的發(fā)展。有機小分子催化的不對稱Michael加成反應在手性γ-氨基丁酸藥物合成中的應用也有報道，但是能夠催化不對稱Michael

3、加成反應合成β-芳基-γ-氨基丁酸類藥物的催化劑種類十分有限，據(jù)我們所知，目前為止，以肉桂醛和硝基甲烷為不對稱Michael加成底物的高效催化劑僅限于二苯基脯氨醇三甲基硅醚。因此開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的、新穎高效的小分子催化劑并用于合成γ-氨基丁酸藥物意義重大。
　　 本文合成了一系列脯氨酸衍生的硫代脯氨酰胺類催化劑，并將其應用到硝基甲烷和肉桂醛及其衍生物的Michael加成反應中，得到了較好的效果。
　　 (1)通過一系

4、列催化劑的篩選，我們發(fā)現(xiàn)硫代的脯氨酰胺伯醇催化劑在該反應中表現(xiàn)較好，經(jīng)過進一步對反應條件的優(yōu)化，以硝基甲烷和肉桂醛的反應為模板得到產(chǎn)物β-芳基-γ-硝基丁醛的分離收率達到中等以上水平，ee值可以達到85％。
　　 (2)利用得到的手性β-芳基-γ-硝基丁醛再經(jīng)過一步醛氧化和一步硝基還原得到了最終產(chǎn)物手性藥物β-芳基-γ-氨基丁酸。
　　 與傳統(tǒng)的γ-氨基丁酸藥物的合成路線相比，通過這種方法可以有效減少合成步驟；與金屬催化