賓賽克嗪對膽堿酯酶抑制劑中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的實(shí)驗治療學(xué)研究.pdf

1、膽堿酯酶抑制劑(ChEI)中毒一直是民用醫(yī)學(xué)和軍事醫(yī)學(xué)普遍關(guān)注的重要問題。ChEI中毒致死的主要原因為呼吸衰竭、循環(huán)衰竭和驚厥。目前臨床上采用人工呼吸技術(shù)和抗驚厥藥物，呼吸衰竭和驚厥能為有效地控制，降低其致死率。在救治失敗的患者中，循環(huán)衰竭為主要死亡原因之一。此種循環(huán)衰竭是一種惡性循環(huán)，其突出特點(diǎn)是對大多數(shù)藥物，尤其是升壓藥物敏感性降低，目前國內(nèi)外相關(guān)的研究報道較少，尚無理想的救治措施，成為ChEI中毒急救中的最大難題。因此對ChEI中

2、毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的特征進(jìn)行研究以及尋找新的高效抗毒藥物具有重要價值。 ChEI中毒是通過抑制中樞膽堿酯酶的活性，導(dǎo)致中樞內(nèi)源性乙酰膽堿(ACh)過度蓄積，激動中樞M和N受體，從而出現(xiàn)M和N樣中毒癥狀。目前國內(nèi)外ChEI中毒救治方案中特效抗毒劑雖然在制劑類型上有所變化，但藥物種類依然主要為M受體拮抗劑阿托品和膽堿酯酶重活化劑兩大類。本室前期研究發(fā)現(xiàn)，在ChEI中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的動物模型上，同時拮抗M、N受體，可提高中毒動物的存活率。

3、可見在ChEI中毒的救治中同時拮抗M、N受體具有重要意義。 賓賽克嗪是一類兼具M(jìn)、N受體雙重拮抗作用的新型化合物。前期研究表明賓賽克嗪具有獨(dú)特的藥理學(xué)和治療學(xué)優(yōu)勢，有望發(fā)展為一類新型抗ChEI中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的藥物應(yīng)用于臨床。本研究旨在進(jìn)一步明確賓賽克嗪對不同誘因誘發(fā)循環(huán)衰竭的救治作用，觀察其抗循環(huán)衰竭的特異性，為臨床發(fā)展新型抗膽堿能藥物提供實(shí)驗基礎(chǔ)。同時闡明有機(jī)磷農(nóng)藥中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)特征和心電圖的改變，深化對有機(jī)磷

4、農(nóng)藥中毒病理生理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識，為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭特異性救治新措施的研究提供理論基礎(chǔ)。 一、賓賽克嗪對膽堿酯酶抑制劑敵敵畏誘發(fā)循環(huán)衰竭的治療作用 在敵敵畏腹腔注射系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕?，觀察賓賽克嗪肌肉注射對循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)參數(shù)和心電圖病理變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與染毒前相比，大鼠循環(huán)衰竭時，SBP、DBP、MBP、HR、反映心臟收縮功能的指標(biāo)+dp/dtmax和Vpm、反應(yīng)心臟舒張功能的指標(biāo)-d

5、p/dtmax和+dp/dtmax/IP顯著降低；LVDP和IP是反應(yīng)心臟舒張功能的另外兩個指標(biāo)，其值越大，表明心臟的舒張功能越低下，與染毒前相比，LVDP和IP顯著增高。此時心電圖表現(xiàn)為心動過緩、結(jié)性心律、P-R間期改變等。給予賓賽克嗪0.5-2.0mg/kg救治，血流動力學(xué)參數(shù)恢復(fù)時間為0.5-3min，心電圖異常改變在3-5min內(nèi)即有顯著改善。表明新型抗膽堿藥物賓賽克嗪具有抗敵敵畏中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的作用。 二、賓賽克嗪對

6、膽堿酯酶抑制劑對硫磷誘發(fā)循環(huán)衰竭的治療作用 在對硫磷腹腔注射系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕?，觀察賓賽克嗪肌肉注射對循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)參數(shù)和心電圖病理變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與染毒前相比，大鼠循環(huán)衰竭時，SBP、DNP、MBP、HR、+dp/dtmax、Vpm、-dp/dtmax和+dp/dtmax/IP顯著降低；與染毒前相比，LVDP和IP顯著增高。此時心電圖表現(xiàn)為心動過緩、結(jié)性心律、竇性P波倒置、P-R問期改變等。給予賓

7、賽克嗪0.5-2.0mg/kg救治后，血流動力學(xué)參數(shù)恢復(fù)時間0.5-3min，心電圖異常改變在3-5min內(nèi)即有顯著改善。表明新型抗膽堿藥物賓賽克嗪具有抗對硫磷中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的作用。 三、賓賽克嗪對失血性休克的影響 在大鼠失血性休克的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕?，觀察賓賽克嗪肌肉注射對休克時血壓、心功能指標(biāo)和心電圖異常改變的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，賓賽克嗪0.5-5.0mg/kg劑量范圍對大鼠失血性休克的作用：賓賽克嗪0.5mg/kg救治后，血

8、壓、心臟收縮功能指標(biāo)、心率和心臟舒張功能指標(biāo)恢復(fù)時間分別為30min、3-5min和30min；心電圖與休克時相比無顯著變化。賓賽克嗪2.5mg/kg救治后，血壓恢復(fù)時間為5-10min，但其改善作用僅能維持5-10min；心率和心功能指標(biāo)恢復(fù)時間為5-10min；心電圖與休克時相比無顯著變化。賓賽克嗪5.0mg/kg救治后，血流動力學(xué)和心電圖同休克時相比無顯著變化。提示賓賽克嗪對大鼠失血性休克時血流動力學(xué)指標(biāo)和心電圖的異常變化改善作用

9、局限，不符合急救藥物的特點(diǎn)。 四、賓賽克嗪對感染中毒性休克的影響 在大鼠感染中毒性休克的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕希^察賓賽克嗪肌肉注射對休克時血壓、心功能指標(biāo)和心電圖異常改變的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，賓賽克嗪0.5-5.0mg/kg劑量范圍對大鼠感染中毒性休克的作用：賓賽克嗪0.5mg/kg救治后，血流動力學(xué)指標(biāo)、心電圖與休克時相比無顯著變化。賓賽克嗪2.5mg/kg救治后，血壓恢復(fù)時間為3-10min；心功能各指標(biāo)、心電圖與休克時相比無顯著

10、變化。賓賽克嗪5.0mg/kg救治，血壓恢復(fù)時間為20-45min；心功能各指標(biāo)、心電圖與休克時相比無顯著變化。感染中毒性休克的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床有其特異性綜合治療措施，賓賽克嗪肌肉注射未收到顯著的救治效果。 五、賓賽克嗪對心源性休克的影響 在犬心源性休克的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕?觀察賓賽克嗪肌肉注射對休克時血壓、心功能指標(biāo)和心電圖異常改變的影響。休克時SBP、DBP、MBP、CO、+dp/dtmax、Vpm、-dp/dtmax與休

11、克前相比均顯著降低，此時心電圖表現(xiàn)為P-R間期延長，QRS寬大畸形，T波高尖等改變。本室前期研究表明，賓賽克嗪在犬上抗神經(jīng)毒劑中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭作用的藥效劑量為0.1mg/kg。本實(shí)驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，賓賽克嗪0.1mg/kg救治后，犬心源性休克的血壓、心臟功能指標(biāo)恢復(fù)時間為10min；同時可改善休克時心電圖的異常變化，起效時間為救治后10min。 綜上所述，本研究結(jié)論如下： 1．膽堿酯酶抑制劑類有機(jī)磷農(nóng)藥敵敵畏和對硫磷系統(tǒng)染毒誘

12、發(fā)大鼠循環(huán)衰竭，其血流動力學(xué)特征體現(xiàn)為，血壓、心率、心臟收縮和舒張功能顯著下降；心電圖異常體現(xiàn)為，心率緩慢，心臟節(jié)律紊亂。表明心臟收縮和舒張功能、心臟起搏和傳導(dǎo)系統(tǒng)功能均受到顯著的抑制。與速殺性神經(jīng)毒戰(zhàn)劑沙林、梭曼、塔崩和維?？怂瓜到y(tǒng)染毒所致循環(huán)衰竭的血流動力學(xué)特征相似。 2．在敵敵畏和對硫磷系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕?，賓賽克嗪可對抗敵敵畏和對硫磷誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)和心電圖的異常改變，血壓和心率恢復(fù)時間為0.

13、5-1min，心功能恢復(fù)時間為0.5-3min，心電圖恢復(fù)時間為3-5min。表明賓賽克嗪具有速效和強(qiáng)效救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時循環(huán)衰竭的作用。 3．在失血、感染和心力衰竭誘發(fā)大鼠或犬循環(huán)衰竭的實(shí)驗?zāi)Ｐ蜕?，賓賽克嗪對大鼠失血性休克的作用：血壓恢復(fù)時間為5-30min，心功能恢復(fù)時間為10min，心電圖與休克時相比無顯著改善；賓賽克嗪對大鼠感染中毒性休克的作用：血壓恢復(fù)時間為3-20min，心功能指標(biāo)、心電圖與休克時相比無顯著改善；賓