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1、維生素D是通過與骨,甲狀旁腺,腎臟和胃腸道的相互作用調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài),已經(jīng)被用來作為糖尿病腎病(DKD)的常規(guī)用藥。幾個(gè)臨床試驗(yàn)表明,維生素D在糖尿病腎病的治療中,存在著減少蛋白尿和減緩腎損傷的抗炎作用,但其作用機(jī)制尚不清楚。而晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)在血漿和腎的積累,在糖尿病腎病中,是大家公認(rèn)的促炎癥分子。為了探索這種抗炎作用,我們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。
研究目的:探尋骨化三醇減少AGEs引起的人腎系膜細(xì)胞炎癥反應(yīng)的機(jī)制,具體是探尋骨化三醇
2、對(duì)AGEs引起的人系膜細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素-6(IL-6)和單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)和對(duì)AGE-RAGE-ROS-NF-κB信號(hào)通路的影響。
研究方法:通過體外制備AGE-HSA和培養(yǎng)人腎臟系膜細(xì)胞,在明確AGE-HSA時(shí)間依賴和濃度依賴下引起腎臟系膜細(xì)胞炎癥反應(yīng)后,使用或不使用骨化三醇進(jìn)行干預(yù),使用ELISA檢測(cè)IL-6和MCP-1細(xì)胞上清中蛋白的表達(dá),免疫蛋白印跡檢測(cè)VDR、RAGE、核轉(zhuǎn)位因子-κB的蛋白表達(dá);實(shí)時(shí)定
3、量-PCR檢測(cè)IL-6、MCP-1、VDR、RAGE的mRNA的表達(dá);流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)活性氧(ROS)的表達(dá),免疫熒光法檢測(cè)活性氧的表達(dá)和核轉(zhuǎn)位因子-κB的核轉(zhuǎn)位水平。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果:在培養(yǎng)的人腎小球系膜細(xì)胞中,
(1) AGE-HSA以劑量和時(shí)間依賴的方式上調(diào)IL-6和MCP-1表達(dá)(與對(duì)照組相比,P<0.05),而骨化三醇則以劑量依賴的方式抑制AGE-HSA誘導(dǎo)IL-6和MCP-1表達(dá)(與劑量0組比,P<0.05);
4、
(2)單獨(dú)以AGE-HSA處理的細(xì)胞中與對(duì)照組相比,維生素D受體的表達(dá)沒有明顯的差異(P>0.05),而用骨化三醇處理的細(xì)胞中,維生素D受體的表達(dá)隨骨化三醇濃度增加而增加(與對(duì)照組比,P<0.05);
(3)AGE-HSA以時(shí)間依賴的方式上調(diào)IL-6和MCP-1表達(dá)(與對(duì)照組相比,P<0.05),骨化三醇通過劑量依賴的方式抑制RAGE的表達(dá)(P<0.05);
(4)單獨(dú)使用AGE-HSA處理細(xì)胞時(shí),ROS
5、表達(dá)顯著增加,而在加入骨化三醇后,隨骨化三醇濃度的增加,ROS的生成顯著下降(P<0.05)。
(5)在AGE-HSA刺激后5分鐘后,磷酸化NF-κB亞基p65的表達(dá)開始增加,而這種磷酸化表達(dá)將在AGE-HSA刺激后30分鐘達(dá)到最大值(與對(duì)照組相比,P<0.05);在加入骨化三醇后,磷酸化NF-κB亞基p65的活化被以劑量依賴的方式逐漸降低(與AGE-HSA組相比,P<0.05)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論:在人腎小球系膜細(xì)胞中,骨
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