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文檔簡(jiǎn)介
1、葡萄糖6磷酸脫氫酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏癥[MIM:+305900]是一組最常見的人類酶缺陷綜合征,全球范圍內(nèi)約有四億人受累,尤其在熱帶和亞熱帶地區(qū)高發(fā)。G6PD缺乏癥在中國(guó)呈“南高北低”的分布趨勢(shì),主要在長(zhǎng)江以南省份,特別是廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川、臺(tái)灣等省份。由于G6PD缺乏癥的發(fā)病率與瘧疾的地理分布的一致性,引起了人們對(duì)G6PD缺乏的紅細(xì)胞可能具有抗瘧性的思考
2、。G6PD缺乏癥屬X連鎖不完全顯性遺傳,男性半合子G6PD活性呈顯著性缺乏,女性雜合子酶活性變化范圍較大,可呈顯著性降低,也可在正常范圍。G6PD基因是一種看家基因,位于Xq28,由13個(gè)外顯子及12個(gè)內(nèi)含子組成,全長(zhǎng)20,114bp。分子生物學(xué)水平的分析顯示不同種族人群G6PD基因突變類型和發(fā)生頻率不同。中國(guó)人主要以c.1388 G>A、c.1376 G>T、c.95 A>G、c.87lG>A突變?yōu)橹鳌?單倍域是若干個(gè)相鄰SN
3、Ps組成的具有高連鎖不平衡(LD)的染色體區(qū)段,一個(gè)單倍域只有少數(shù)幾種單倍型。只有突變和重組才能打破始祖單倍域的結(jié)構(gòu)。單倍域的研究將為探討優(yōu)勢(shì)選擇、不同群體的遺傳多態(tài)性、疾病與遺傳的關(guān)聯(lián)性、致病基因和致病因子、藥效及副作用、人類起源進(jìn)化及遷徙史等提供完整的人類基因組信息和有效的研究工具。形成長(zhǎng)距離高LD的原因之一是優(yōu)勢(shì)選擇作用。優(yōu)勢(shì)選擇的一個(gè)重要特征是等位基因頻率在一個(gè)相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)快速上升,并穩(wěn)定下來(lái)。而重組沒有顯著破壞自然選擇作用形
4、成單倍型結(jié)構(gòu)。因此自然優(yōu)勢(shì)選擇的標(biāo)志是受優(yōu)勢(shì)選擇的等位基因在人群中有較高的頻率,由這些等位基因參與組成的core haplotype具有不同尋常高的長(zhǎng)距離LD。本研究首先采用NBT定性法在河南周口共篩查了2027人(男性1047人,女性980人),發(fā)現(xiàn)G6PD缺乏癥患者5人(男性4人,女性1人)。然后我們聯(lián)合應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)和變性高效液相色譜(denaturing high
5、performanee liquid chromatography,DHPLC)及DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)200例河南人(男性84人,女性116人)進(jìn)行G6PD基因分型。河南人中G6PD基因共發(fā)現(xiàn)SNPslO種,其中有8種在數(shù)據(jù)庫(kù)中已見報(bào)道;1種曾在山東人中發(fā)現(xiàn)過,但數(shù)據(jù)庫(kù)中未見報(bào)道;還有1種g.13401C>T是首次在中國(guó)人中發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)。在河南人群中我們還在1例篩查陽(yáng)性的病人中檢測(cè)到了第七外顯子的一個(gè)新突變c.682G>A,引起了第228
6、位氨基酸天冬氨酸轉(zhuǎn)換成天冬酰胺,但二級(jí)結(jié)構(gòu)的分析未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的改變。 L1CAM基因也位于Xq28,距離G6PD基因619kb。我們用PCR.聯(lián)合DHPLC和測(cè)序技術(shù)對(duì)200例河南人和59例廣東客家G6PD缺乏男性患者L1CAM基因的五個(gè)區(qū)域進(jìn)行研究。在客家G6PD缺乏患者組中,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的L1CAM基因多態(tài)位點(diǎn)g.10382G>A;在河南人群中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新突變c.1721G>A引起了第574位甘氨酸轉(zhuǎn)換成絲氨酸。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示這
7、個(gè)區(qū)域的SNPs位點(diǎn)少且出現(xiàn)頻率也低,提示進(jìn)化上的保守性。 我們分析比較了四組人群的G6PD和L1CAM的SNPs分布、單倍域和單倍型結(jié)構(gòu)。對(duì)客家G6PD缺乏癥患者在G6PD基因和L1CAM的LD分析初步構(gòu)建出了一個(gè)長(zhǎng)639kb的單倍域,已經(jīng)顯示出長(zhǎng)的LD趨勢(shì),說(shuō)明中國(guó)人常見的G6PDc.1376 G>T、c.1388 G>A、c.95 A>G、c.871 G>A等致病性突變受到了優(yōu)勢(shì)選擇。我們的研究結(jié)果還顯示了河南人組和山東人
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