鞘內注射甲氨喋呤致中樞神經系統(tǒng)不良反應調查.pdf

1、目的：（1）了解我院和國內外鞘內注射MTX致中樞神經系統(tǒng)不良反應的現狀，分析導致嚴重不良反應（SADRs）的原因，為評估與防范該治療方法的風險提供合理化的建議。 （2）建立側腦室內注射MTX致急性化學性中樞神經系統(tǒng)損傷的動物模型，探討影響因素和發(fā)生機制。 方法： （1）回顧調查2006．1-2008．1在溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院接受鞘內化療的住院病例。 （2）收集國內外有關鞘內注射MTX導致中樞神經系統(tǒng)損害

2、的病例報道，分析總結病例特點，歸納致不良反應的危險因素。 （3）建立側腦室內注射MTX致急性化學性中樞神經損傷的大鼠模型，觀察大鼠側腦室內注射不同濃度、劑量及不同速度的MTX后出現的行為學變化和并發(fā)癥，并取實驗大鼠腦和脊髓組織作石蠟包埋病理切片，予HE染色和LFB髓鞘染色，觀察中樞神經損傷的病理變化。 結果： （1）我院共調查379例急性白血病患者，從中篩選出98例接受鞘內化療患者。給藥劑量：MTX為10mg，A

3、rac50mg，DXM5mg。75例單獨鞘注MTX，8例單獨鞘注Arac，15例兩藥聯用，所有患者均聯合使用DXM以減輕炎癥刺激。共計13例患者出現鞘注相關性不良反應，不良反應的發(fā)生率為13．3％。其中單獨鞘注MTX所致8例，發(fā)生率為10．7％：單獨鞘注Arac所致2例，發(fā)生率為25％；兩藥聯用所致3例，發(fā)生率為20％。不良反應發(fā)生在首次鞘內注射1例，其余均發(fā)生在多次鞘內注射后。 （2）國內篩選出23篇符合要求的文獻。收集到70

4、例SADRs患者。66例使用MTX劑量10-12．5mg，4例劑量大于15mg。由單獨鞘注MTX引起者45例（64．0％），單獨鞘注Arac引起者4例（6．0％），兩藥合并鞘注引起者21例（30．0％）。SADRs的主要表現類型：急性脊神經根炎47例（63．5％），急性腦膜炎17例（23．0％），白質腦病2例（2．7％）和視神經炎3例（4．1％）。60例（81％）患者出現SADRs癥狀在數小時或數天后消失，5例（6．8％）患者有后遺癥狀

5、。9例（12．2％）患者死亡。 （3）國外篩選出20篇符合要求的文獻。收集到32例SADRs患者。27例單次劑量≤15mg者，5例單次劑量>15mg但<30mg。單獨應用MTX11例，Arac和/或糖皮質激素聯合使用21例。29例表現為急性脊神經根炎癥狀，3例表現為白質腦病癥狀。30例患者在多次治療后出現SADRs，2例發(fā)生在首次鞘內注射。其中21例肢體運動及感覺功能完全或部分恢復，11例死亡。 （4）動物試驗

6、動物存亡：實驗過程中對照組大鼠8只均成活。實驗組大鼠則有16只實驗過程中出現死亡（死亡率50％），存活16只（存活率50％）。快速高濃度組死亡5只，死亡率31％；快速低濃度組4只，死亡率25％；慢速高濃度組4只，死亡率25％；慢速低濃度組3只，死亡率19％。高濃度組死亡9只，死亡率為56．25％，低濃度組死亡7只，死亡率為43．75％，快速組死亡9只，死亡率為56．25％，慢速組死亡7只，死亡率為43．75％。分別對高低濃度組和快慢速組

7、的死亡率進行x2檢驗，結果兩組差異統(tǒng)計學有意義（P分別為0．032，0．032）。 并發(fā)癥：對照組大鼠未出現明顯的并發(fā)癥。實驗組大鼠出現不同程度的腹脹，腹瀉，食欲減退，體重減輕，活動能力下降和抽搐等癥狀。 體重變化：對照組大鼠給藥后出現體重增加，平均增加（13．7±3．9g）。實驗組除快速高濃度組體重略有增加外，其余各組均出現體重減輕，分別為快速高濃度組：（4．6±17．7g）；快速低濃度組：（-12．8±17．3g）；

8、慢速高濃度組：（-8．4±16．7g）；慢速低濃度組：（-3．9±12．7g）。 曠場試驗：5組大鼠實驗前后曠場試驗評分（觀察中央格停留時間、穿越格子數、后肢直立數、理毛次數、糞便粒數）。結果對照組實驗前后評分無明顯變化。給藥后各實驗組出現中央格停留時間延長、穿越格子數減少、后肢直立數減少、理毛次數減少、糞便粒數增多。實驗各組之間成組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0．05）。 水迷宮試驗：5組大鼠在實驗結束后給予水迷宮試驗評

9、分。對照組和實驗組隨著找平臺訓練次數的增加，爬上平臺的潛伏期時間均有縮短。且對實驗組與對照組以及各實驗組之間成組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0．05）。 病理觀察：HE染色發(fā)現實驗組大鼠的側腦室周圍可見片狀大量炎癥細胞浸潤伴水腫改變，所在區(qū)域可見血管擴張充血，局部可見細胞和組織變性壞死，呈膿腫樣改變，部分皮質下區(qū)域出現小灶的細胞變性壞死改變。上端頸髓的白質區(qū)域也可見較多炎癥細胞浸潤，但胸髓，腰髓未見明顯的炎癥反應。大腦皮層及海馬也

10、未見炎癥改變。對照組鏡下大致正常，無上述病理改變。LFB髓鞘染色提示：對照組髓鞘結構完整，未見髓鞘脫失改變。實驗組可見神經軸索較松散，排列不規(guī)則，但未見髓鞘脫失改變。 結論： 藥物流行病學調查發(fā)現鞘內注射MTX這一治療方法存在安全隱患，SADRs可能與MTX鞘內注射的次數較頻、劑量較大以及多藥聯用有關。 動物實驗提示MTX有化學毒性，鞘內注射可直接損傷中樞神經組織，以白質區(qū)急性炎癥反應為主要病理表現。損傷程度與注