單基因突變導致的糖代謝異常的研究.pdf

1、目的：
　　 試圖明確中國人群中單基因突變導致的糖代謝異常（高血糖/低血糖）的責任基因的分布情況，在分子生物學水平上研究其發(fā)病機制。在基因分子生物學水平上，大致可以將單基因突變導致的糖代謝異常分為7類：第一類，基因KCNJ11/ABCC8突變導致的高血糖/低血糖；第二類，基因HNF1A、HNF4A突變導致的高血糖/低血糖；第三類，基因GCK突變導致的高血糖/低血糖；第四類，基因GLUD1突變導致的低血糖；第五類，基因HAD1突變

2、導致的低血糖；第六類，基因ISN突變導致的高血糖；第七類，由于NEUROD1、HNF1B、KLF11、CEL、PAX4、線粒體基因等基因突變導致的合并胰腺外表現的糖尿病。對基因診斷確診的患者采用個性化的治療方案，觀察臨床效果。
　　 對象和方法：
　　 1.對臨床表現疑似單基因突變導致糖代謝異常的20例患者及其家系成員（至少包括父母）進行詳細的臨床資料采集，進行相關實驗室檢查，在獲取知情同意后抽取患者及其家系成員的外周靜

3、脈血，提取DNA后，根據各自不同的臨床表現選擇性的PCR擴增KCNJ11、ABCC8、HNF1A、HNF4A、PAX4、GCK、GLUD1、HAD1、ISN、NEUROD1、HNF1B、KLF11、CEL、線粒體基因外顯子（包括5’端、3’端非翻譯區(qū)）并進行測序。對新發(fā)現的基因改變進行功能學研究。
　　 2.對確認存在單基因突變導致的糖代謝異常的患者，在嚴密的血糖監(jiān)測下，對不同致病基因導致的糖代謝異常采用不同的治療方案，進行血糖

4、等其他臨床指標的監(jiān)測，評價患者血糖控制情況身體狀況，同時對使用藥物治療的患者觀察有無藥物不良反應。
　　 結果：
　　 1.經基因測序分析，20個家系中11個家系存在明確的堿基改變：2例糖代謝異常家系的責任基因為KCNJ11；4例糖代謝異常家系的責任基因為ABCC8；1例糖代謝異常家系的責任基因為HNF1A：2例糖代謝異常家系的責任基因為GLUD1:2例糖代謝異常家系的責任基因為GCK。50例正常對照中不存在這些堿基改變

5、，這謝堿基改變高度懷疑為堿基突變，其中一些已經被證實，對新發(fā)現的堿基改變進行功能學鑒定。
　　 2.針對不同責任基因的不同治療方案基本都受到了比較好的治療效果，血糖控制的效果比較平穩(wěn)，其他方面的臨床癥狀也有所改善。不存在藥物的不良反應。
　　 結論：
　　 本研究是首個關于中國人群中單基因突變導致的糖代謝異常的研究，從基因分子生物學水平明確了其發(fā)病機制，探討了不同類型單基因突變導致的糖代謝異常的臨床特點及治療方案