某些抗膽堿能藥物中間體的設(shè)計合成.pdf

1、抗膽堿能藥物是一類重要的神經(jīng)系統(tǒng)藥物，是目前治療有機磷農(nóng)藥中毒的主要藥物之一。M受體接抗劑，是一類重要的抗膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物，廣泛用于許多疾病如帕金森氏綜合征、早老性癡呆、慢性阻塞性肺病及尿失禁等疾病的治療。目前許多臨床使用的M受體拮抗劑由于缺乏對M受體亞型的選擇性而引起廣泛的毒副作用，限制了其理療效果及其臨床應(yīng)用。M受體拮抗劑對受體亞型的選擇性不僅決定于其化學結(jié)構(gòu)，更決定于其空間立體結(jié)構(gòu)，因此研究M受體拮抗劑分子的空間立體結(jié)構(gòu)與藥理活

2、性的關(guān)系，對于提高M受體拮抗劑對受體亞型的選擇性，降低其毒副作用，具有重要意義。 最初，抗膽堿能藥物是從天然藥物中提取，近年來研究重點以合成為主，研發(fā)活性好、選擇性高、作用迅速的抗膽堿能藥物成為當前的熱點之一。就其功能來說，大多數(shù)抗膽堿能藥物分子結(jié)構(gòu)中都有三部分組成：阻斷基團(A部分)，陽離子頭(B部分)以及中間鏈接(C部分)，如Atropine： 1、本論文第一章主要從改造抗膽堿能藥物分子中阻斷基團(A部分)，陽離子頭

3、(B部分)以及中間鏈接(C部分)等三部分結(jié)構(gòu)以及構(gòu)建光學活性上著手，分四個方面簡要介紹了目前國內(nèi)外抗膽堿能藥物的合成研究進展情況。 2、二苯羥乙酸甲酯是一種重要的抗膽堿能藥物中間體，本論文第二章設(shè)計以苯甲醛等為初始原料，以綠色環(huán)保型的鹽酸硫胺(維生素B1，VB1)為催化劑，經(jīng)過Benzoin縮合、KBrO3氧化和酯化反應(yīng)等三步合成了二苯羥乙酸甲酯。采用此合成路線優(yōu)點在于綠色環(huán)保：以鹽酸硫胺代替劇毒的NaCN或KCN。 3

4、、自1986年Gedye及其同事發(fā)現(xiàn)微波輻射技術(shù)能促進有機化學反應(yīng)以來，微波化學引起了人們的廣泛關(guān)注，第三章探討了微波輻射技術(shù)在二苯羥乙酸甲酯合成中的應(yīng)用，著重對影響二苯羥乙酸甲酯產(chǎn)率的物料配比、催化劑用量、反應(yīng)功率、反應(yīng)時間以及反應(yīng)溫度等因素進行了討論和分析，并與二苯羥乙酸甲酯的傳統(tǒng)合成方法進行了對比，突出了微波輻射技術(shù)的優(yōu)點。 4、本論文第四章設(shè)計了兩條合成方案，合成了抗膽堿能藥物重要中間體苯甲酰甲酸甲酯及其乙酯，并對兩種合

5、成方案進行了評價。方案一以苯甲醛等為初始原料，在自制相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA的作用下，與CHCl3在堿性條件下合成了扁桃酸(苯基乙醇酸)，再經(jīng)堿性條件下高錳酸鉀氧化以及酯化等三步合成了苯甲酰甲酸甲酯及其乙酯。方案二以草酸為原料，經(jīng)酯化和格氏反應(yīng)等兩步合成了苯甲酰甲酸甲酯及其乙酯。 5、本論文第五章改進了熱敏紙增敏劑芐基-2-萘基醚的合成工藝，并優(yōu)化了合成條件。在優(yōu)化條件下，改進后的合成工藝簡化了處理工序，降低了生產(chǎn)成本，大大提高了經(jīng)