抗HCV藥物TMC-435中間體的合成.pdf

1、丙型肝炎病毒是世界各地出現(xiàn)慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感染之后，大多數(shù)受感染的個(gè)體會發(fā)展成為慢性肝炎。慢性肝炎的發(fā)生和感染患者的數(shù)量不斷增加，這使得HCV的治療成為了醫(yī)藥研究焦點(diǎn)。目前抗HCV的治療藥物功效有限，副作用明顯，患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一種新型的蛋白酶抑制劑，它是由楊森和Medivir聯(lián)合開發(fā)的，2013年9月，Simeprevir（商品名Sovriad）在日本上市。
　　本論文主要

2、目的是設(shè)計(jì)、優(yōu)化Simeprevir（TMC-435）的重要中間體的工藝路線。在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，本文重新設(shè)計(jì)了目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線，并通過條件實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化。
　　以2-甲基-3-硝基苯酚為起始原料，經(jīng)酚羥基甲基化得到2-甲基-3-硝基苯甲醚，然后在三氯化鋁催化下進(jìn)行付-克?；磻?yīng)得到2-甲基-3-硝基-4-乙?；郊酌?，硝基經(jīng)鐵粉還原，得到2-甲基-3-氨基-4-乙?；郊酌眩ㄖ虚g體Ⅰ）。以3-甲基-2-丁酮為起始原料，經(jīng)羰基-α位溴取

3、代，與硫脲進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到4-異丙基-2-氨基噻唑，在亞硝酸叔丁酯存在下，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)、與氰化亞銅反應(yīng)得到酰胺化合物和氰基取代產(chǎn)物，再經(jīng)水解反應(yīng)得4-異丙基噻唑-2-甲酸，后與草酰氯反應(yīng)得4-異丙基噻唑-2-甲酰氯（中間體Ⅱ）。
　　中間體Ⅱ與中間體Ⅰ經(jīng)N-?；磻?yīng)得到Ⅳ-（2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基苯基）-4-異丙基噻唑-2-甲酰胺，最后在t-BuOK存在下環(huán)合得目標(biāo)產(chǎn)物。
　　新路線經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，操作簡