慢阻肺的膽堿能機制與抗膽堿能治療

1、慢阻肺的膽堿能機制與抗膽堿能治療,慢阻肺,,,,,,,,,,膽堿能神經,,粘液纖毛功能障礙,結構改變,氣道炎癥,全身效應,氣流受限,4,慢阻肺的發(fā)病機制,5,一、慢阻肺膽堿能神經增高的可能機制,迷走神經反射增強2. M受體及其亞型的數(shù)量和功能異常氣道炎癥對迷走神經的影響4. 突觸前受體的功能異常5. 非腎上腺素能非膽堿能功能障礙6. 基礎迷走神經張力作用增強,6,,1. 迷走神經反射增強,氣道慢性非特異性炎癥

2、 ↓ 刺激性受體（分布于氣道上皮間及上皮下） 活化閾值降低 ↓ 迷走神經反射↑ ↓ 乙酰膽堿釋放↑,7,2. M受體及其亞型的數(shù)量和功能異常,慢阻肺的肺癌

3、患者手術切除的支氣管和肺組織標本放射配基結合實驗－M受體數(shù)量及親和力特異性競爭抑制實驗－M受體亞型離體支氣管收縮功能實驗－離體支氣管環(huán)張力變化,M受體數(shù)量和功能（－）M1－R↑、M3－R↑、M2－R↓,姚婉貞、王國揚等，CMJ2001.1；沈寧、姚婉貞，中華結核和呼吸雜志，2001.4姚婉貞、劉亞，北醫(yī)學報，2000.2,8,3. 氣道炎癥對迷走神經的影響,炎性細胞 炎性介質、煙霧、SO2、有害顆粒

4、 ↓ ↓ 炎性介質 傳入神經C-纖維末梢 ↓ ↓ 通過 軸索反射 氣道感覺

5、受體活化 釋放速激肽 ↓ ↓ 迷走神經反射↑ 膽堿能神經釋放Ach↑,9,4. 突觸前受體的功能異常,乙酰膽堿,,如組胺H3受體、β2受體、α2受體、M2受體(負反饋抑制作用受體）,,10,5. 非腎上腺素能非膽

6、堿能功能障礙,非腎上腺素能非膽堿能神經（iNANC）,,血管活性腸肽,,,乙酰膽堿,11,6. 基礎迷走神經張力作用增強,正常人在安靜時迷走神經持續(xù)發(fā)放一定的沖動，維持氣道一定的張力 正常人吸入抗膽堿能藥物或肺移植時切斷迷走神經均能引起氣道舒張 證實基礎迷走神經張力存在因此，臨床上治療慢阻肺抗膽堿能藥物較β受體激動劑更有效,12,氣道中的膽堿能調控,13,氣道內毒蕈堿型膽堿受體亞型,,,,

7、節(jié)前纖維,副交感神經節(jié),節(jié)后纖維,乙酰膽堿,氣道平滑肌,,,煙堿受體 (+)M1-受體 (+),,M1起信息傳遞作用，促進膽堿能神經反射，從而引起支氣管收縮,M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張,,M2-受體 (–)M3-受體 (+),,M3介導Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),,14,抗膽堿能支氣管擴張劑,膽堿能神經,,,15,抗膽堿能藥物效應的持續(xù)時間,對照,阿托

8、品,異丙托溴銨,噻托溴銨,洗脫,洗脫,洗脫,Takahashi T et al. AJRCCM 1995,16,抗膽堿能藥物對粘液分泌的作用,15,慢阻肺患者存在粘液高分泌,氧托溴銨,,痰量(g/天）,Tamaoki J et al. Thorax 1994,M3毒蕈堿受體mRNA：人體氣道,人體支氣管：原位雜交（M3乙酰膽堿受體）,SM=平滑肌G=黏膜下腺體,Mak J et al：AJRMCB 1992,18,毒蕈堿受體,采用[

9、3H]QNB結合的放射自顯影圖像,人體外周肺,外周氣道的M3受體,（M1+ M2 antagonists） 拮抗劑,Mak J et al：AJRCCM 1990,19,噻托溴銨對人體小氣道的影響,18,人體肺組織切片（培養(yǎng)4天）顯微錄像+圖像分析 細支氣管<2mm內徑,噻托溴銨（0.3nM）,卡巴膽堿,-log[卡巴膽堿（M）],閉合,,,Graham Sturton et al,支氣管擴張反應的CT形態(tài)測量學,基線,

10、噻托溴銨18μg daily x 7days,慢阻肺患者 吸氣的高分辨率CT圖像,使用支氣管擴張劑后,使用支氣管擴張劑后,使用支氣管擴張劑前,Hasegawa M et al:Thorax 2009,,21,支氣管擴張的 CT形態(tài)測量學,慢阻肺患者：FEV1平均值1.2L（預計值的53%），n=15例,內徑,效果良好的患者效果較差的患者,% 氣道內層管腔面積增加,與↑FEV1相關性良好（r=0.84) （效果好：FEV1% &

11、gt;20%),在管徑最小的氣道中效果最顯著（4-6級）,,,分級,Hasegawa M et al：Thorax 2009,22,小結,膽堿能神經功能紊亂是慢阻肺發(fā)病的重要機制LAMA：作用強，產生作用較慢，維持時間長；對M2受體作用時間短，對M2和M3受體表現(xiàn)為“動力型受體亞型選擇性”（kinetic receptor subtype selectivity ）；可抑制氣道粘液的高分泌更為遠端的末梢小氣道與慢阻肺氣流受限相關。末

12、梢小氣管是功能改善的重要部位 LAMA：反應好的患者，反應部位在4，5，6級細支氣管（更遠端）,23,二、膽堿能神經 對氣道炎癥的作用,機械作用 對炎性細胞的作用抗膽堿能的抗炎效應（神經元外的乙酰膽堿）,24,慢阻肺的病理學,附著消失,纖維化、炎癥,外周肺,細支氣管,肺泡壁,正常,慢阻肺,Dr Manuel Casio,25,氣道的膽堿能反應,24,大氣道,膽堿能神經,上皮細胞,支氣管收縮,乙酰膽堿,乙酰膽堿,毒蕈堿受體,,,小

13、氣道,膽堿乙酰轉移酶高親和力膽堿轉運體囊性乙酰膽堿轉運體,Wessler I ＆Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008,輕度慢阻肺患者存在功能性損害,25,對照組,呼吸困難評分,呼吸困難,功率,氧耗量下降20％功率輸出下降20％呼吸困難導致活動受限閉合容積減少活動時深吸氣量減少,GOLD stage 1 patients(n=21):FEV1=91 ± 7% predictedF

14、EV1/FVC=61 ± 6%,,Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622–629, 2008,氣道上皮受到擠壓,26,內皮素-1,壓縮組,支氣管收縮,壓縮,Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003,細胞機械伸長可釋放IL-8,27,可被Rho激酶抑制劑阻斷,靜態(tài),靜態(tài),機械牽拉,機械牽拉,Thomas RA et al: Re

15、sp Med 2006,GOLD 1級慢阻肺患者的炎癥情況,28,總細胞數(shù)百分比,炎性生物標志物痰液，TNFα， IL-6,Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol 2007,乙酰膽堿的炎癥效應？,29,神經元/神經元外乙酰膽堿,溶菌酶,Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008,31,乙酰膽堿對巨噬細胞的影響

16、,30,趨化現(xiàn)象（%自發(fā)性）,肺泡巨噬細胞,Buhling F et al: Resp Med 2007,32,纖維母細胞的毒蕈堿受體,,31,人肺纖維母細胞:MRC-5,[3H]脯氨酸攝入(%),Haaq S et al: ERJ 2008,33,上皮細胞的M3受體,32,乙酰膽堿,乙酰膽堿受體,,Profita M et al: Eur J Pharmacol 2008,34,噻托溴銨與病毒感染,33,脫落,Rho (Ras同源物）

17、激酶,Lesato K et al: Respirology 2008,35,乙酰膽堿介導炎癥介質釋放，誘發(fā)氣道炎癥,乙酰膽堿介導促炎細胞因子如IL-6、IL-8及LTB4的釋放，趨化和激活炎癥細胞（大多數(shù)為中性粒細胞），從而誘發(fā)氣道炎癥,引起氣道阻塞誘發(fā)呼吸困難降低肺功能降低運動耐受力,,Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.,環(huán)境因素(過敏原、吸煙等),氣道

18、平滑肌,趨化作用,激活,氣道上皮細胞,,36,乙酰膽堿激活ASM細胞及氣道成纖維細胞，參與氣道重構,引起氣道阻塞誘發(fā)呼吸困難降低肺功能降低運動耐受力,乙酰膽堿激活氣道平滑肌細胞、氣道成纖維細胞及氣道上皮細胞，促進細胞增殖，同時刺激間質細胞產生細胞外基質，促進膠原沉積，參與氣道重構,氣道平滑肌細胞,成纖維細胞,氣道上皮細胞,Ach、生長因子,增殖細胞外基質沉積,,增殖膠原沉積,增殖粘蛋白釋放,,,Kistemaker L

19、E,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.,,37,乙酰膽堿導致氣道粘液過度分泌,引起氣道阻塞痰液分泌增多,氣道上皮細胞表達的M3膽堿能受體是調節(jié)粘膜下腺粘液分泌的主要受體，乙酰膽堿與M3受體結合后易致杯狀細胞增生，粘液過度分泌,Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.,,增殖膠原沉積,,氣道上皮細胞,,38,小結,神經元外的乙

20、酰膽堿: 氣道上皮細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等表達M受體，以M1和M3為主。乙酰膽堿存在炎癥效應。氣體陷閉的機械作用可以引起細胞的炎癥反應。輕度慢阻肺患者存在功能性損害，應該給予治療。,39,三、噻托溴銨是慢阻肺長期治療的主要用藥,40,噻托溴銨選擇性抑制M1、M3受體, 特異性阻斷膽堿能神經通路的致病機制,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Wollin L, Pieper

21、 MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):345-54.  Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627,噻托溴銨特異性阻斷M1和M3受體,41,噻托溴銨持續(xù)24小時擴張氣道,噻托溴銨對M1和M3受體的選擇性高于M2受體，能持續(xù)24小時擴張氣道，是首個一天一次給藥的支氣管擴張劑,噻托溴銨,Disse, Life

22、 Sci. 1999;64:457-464.,42,噻托溴銨抑制慢阻肺中性粒細胞相關的氣道炎癥,相比福莫特羅，噻托溴銨顯示了更好的抗炎活性，可有效抑制慢阻肺患者經由fMLP激發(fā)的外周血中性粒細胞活性氧（ROS）超氧陰離子及白三烯B4（LTB4）的生成,Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348,研究設計：一項隨機隊列研究，通過檢測外周血中性粒細胞活性氧（ROS）

23、尤其是超氧陰離子及LTB4的生成評估兩種不同的支氣管擴張劑治療慢阻肺4周的療效。納入24例門診慢阻肺患者，隨機接受福莫特羅或噻托溴銨治療。治療開始及結束時收集外周血中性粒細胞，并評估超氧陰離子及LTB4的含量,**p < 0.01, n.s.=無顯著差異,噻托溴銨組,福莫特羅組,治療前,治療后,超氧陰離子生成(與未激發(fā)狀態(tài)相比的增加倍數(shù)),超氧陰離子生成(與未激發(fā)狀態(tài)相比的增加倍數(shù)),治療前,治療后,LTB4生成(占對照組的

24、%),噻托溴銨組,福莫特羅組,Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348,43,噻托溴銨顯著減少痰液分泌,噻托溴銨組痰液分泌減少的患者比例達33%，安慰劑組僅有7.9%，兩組有顯著性差異,Powrie DJ, et al.Eur Respir J.2007; 30(3): 472–8.,p=0.001,研究設計：一項維持1年、單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究評

25、估了噻托溴銨對慢阻肺患者痰液中炎癥標記物及急性加重頻率的抑制效應。患者隨機接受噻托溴銨或安慰劑治療，每天記錄日常癥狀、晨間呼氣流速及對藥物的依從性,44,噻托溴銨LAMA是GOLD 2018推薦的絕大多數(shù)類型慢阻肺的一線治療用藥,,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease

26、. Update 2018,評估療效,持續(xù)癥狀/進一步急性加重,45,進一步急性加重,初始治療藥物選擇和升/降階梯流程圖,以往GOLD報告僅限于初始治療，對后續(xù)的藥物調整未做推薦因此GOLD 2018中對穩(wěn)定期的治療方案進行了修訂,GOLD 2018,46,小 結,內源性乙酰膽堿與氣道中廣泛分布的M1、M2、M3三種膽堿能受體結合，參與慢阻肺發(fā)病過程噻托溴銨選擇性抑制M1、M3受體，有效改善慢阻肺的病理生理學改變噻托溴銨是慢阻