肺癌生存影響因素、DNA雙鏈斷裂修復基因多態(tài)性與肺癌患者預后關系的流行病學研究.pdf

1、研究目的：肺癌是世界上最常見的癌癥，也是我國惡性腫瘤的首位死因，其早期診斷率和生存率低。手術、化療和放療是目前治療肺癌的主要方法，但效果尚不理想。臨床研究發(fā)現(xiàn)，具有相同臨床特征和治療方案的患者其預后仍有較大的差異。因此，深入探索肺癌預后的影響因素，對個體化治療極為重要。本研究在分析福建地區(qū)原發(fā)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的1年、3年、5年生存率的基礎上，探討原發(fā)性NSCLC患者的人口學特征（年齡、性別、文化程度、吸煙情況等）、臨床特

2、征（組織病理學類型、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結轉移等）、治療方式（是否手術、手術切除方式、是否化療、是否放療等）等因素對預后的影響，并探討DNA雙鏈斷裂修復基因（XRCC3、XRCC4、BRCA1、BRCA2、NBS1）遺傳多態(tài)性SNPs對NSCLC預后的影響。
　　研究方法：共收集1114例原發(fā)性NSCLC患者，采用統(tǒng)一編制的“健康習慣與疾病史調(diào)查表”、“肺癌生存分析調(diào)查問卷”進行面訪、查閱病案室資料收集患者的臨床信息。采集患

3、者外周血液5ml，提取外周血DNA，采用Taqman探針法檢測XRCC3（rs6869366、rs1056503、rs3734091）、XRCC4（rs861539、rs861537、rs1799794）、BRCA1（rs16942）、BRCA2（rs144848）、NBS1（rs1805794、rs2735383）基因多態(tài)性。對患者從確診之日起每半年進行一次電話隨訪，核對臨床信息、治療情況及存活情況，隨訪截止日期為2013年12月1日

4、。對失去聯(lián)系的患者，根據(jù)身份證號（ID）從公安局、省疾控死亡登記系統(tǒng)查閱存活信息或根據(jù)家庭住址詢問當?shù)亍?14”臺，聯(lián)系當?shù)卣@得患者生存信息。在1114例NSCLC患者中成功隨訪1019例，占91.5％，失訪95例，占8.5%。
　　采用Ep idata3.1軟件獨立雙錄入數(shù)據(jù)，SPSS19.0進行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗分析人口學特征和臨床資料在隨訪成功的肺癌患者和失訪的肺癌患者間、在基因型間的分布情況（用于分類變量資料分析）

5、；Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算1、3、5年生存率及中位生存時間；Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析，從個體因素、腫瘤臨床特征、治療方法、遺傳因素等方面探討肺癌預后因素。
　　結果：
　　1.自2006年12月至2012年12月收集福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總院經(jīng)組織/細胞學確診的新發(fā)NSCLC1114例。其中，成功隨訪1019例，占91.5%，失訪95例，占8.5%

6、。出現(xiàn)結局事件（死亡）731例，占全部病例的65.6%，存活288例，占全部病例25.9%。在完成基因多態(tài)檢測的679例NSCLC中，成功隨訪611例，占90.0%；失訪68例，占10.0%；存活96例，占14.1%，死亡515例，占75.8%。隨訪與失訪患者間的一般人口學特征、臨床資料分布和基因型分布差異無統(tǒng)計學意義，表明該樣本人群具有一定的代表性。
　　2.NSCLC患者的中位生存時間（Median Survival Time

7、，MST）為25±0.976個月（95%CI=23.088-26.912），1年、3年、5年生存率分別是：76.5%、36.9%、24.2%。
　　3.單因素分析結果顯示：性別、年齡、BMI、是否吸煙、KPS評分、病理類型、臨床分期、腫瘤大小、首診轉移、胸膜侵犯、胸腔積液、淋巴轉移、血行轉移、有無手術、手術方式、切除方式、有無化療、化療周期、化療方案、綜合治療情況、性格特征是NSCLC患者的預后因素。
　　4.多因素分析結果

8、顯示：是否吸煙、病理類型、臨床分期、腫瘤最大徑、首診轉移、有無手術、有無化療、化療周期、性格特征是NSCLC患者的獨立預后因素。
　　5.NBS1rs2735383基因多態(tài)是NSCLC晚期化療患者的獨立預后影響因素。攜帶突變（GG+GC）基因型的NSCLC晚期化療患者的中位生存時間為23個月（95%CI=19.11-26.89），攜帶野生CC基因型的NSCLC晚期化療患者的中位生存時間為21個月（95%CI=16.70-25.30

9、），攜帶CC基因型的NSCLC晚期化療患者的死亡風險是攜帶（GG+GC）基因型患者的1.42倍（95%CI=1.01-1.95，P=0.045）。在晚期化療的肺鱗癌患者中尤為明顯，攜帶NBS1rs2735383（GG+GC）基因型的患者生存時間明顯長于攜帶CC基因型的患者（PLog-rank=0.043；HR=1.99；95%CI=1.01-3.94）。攜帶NBS1rs2735383CC基因型的鱗癌手術患者的死亡風險是攜帶（GG+GC）

10、基因型的1.82倍（95%CI=1.07-3.10，P=0.028）。
　　6.BRCA1rs16942基因多態(tài)性是早期鱗癌、早期化療、非吸煙的早期NSCLC患者的獨立預后因素。攜帶BRCA1rs16942（AG+GG）基因型較AA野生型的死亡風險大。攜帶（AG+GG）基因型的早期鱗癌患者的死亡風險是攜帶AA基因型的1.74倍（95%CI=1.04-2.93，P=0.037）；早期化療患者中，攜帶（AG+GG）基因型的死亡風險是攜

11、帶AA基因型的1.55倍（95%CI=1.05-2.29，P=0.027）；早期非吸煙的NSCLC患者攜帶（AG+GG）基因型的死亡風險是攜帶AA基因型的1.96倍（95%CI=1.04-3.70，P=0.038）。
　　7.攜帶NBS1rs1805794（CG+GG）基因型的肺腺癌（Ⅲ期）手術患者的死亡風險是CC基因型的0.49倍（95%CI=0.23-1.01，P=0.054）。NBS1rs1805794（CG+GG）基因型可