DNA修復(fù)基因多態(tài)與乳頭狀甲狀腺癌的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、為廣泛探討乳頭狀甲狀腺癌(PTC)的環(huán)境和遺傳因素及其交互作用，我們在上海進(jìn)行了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究。共收集205例PTC患者和205例非腫瘤、非甲狀腺疾病的住院病人作為研究對(duì)象，采用PCR-RFLP、PCR-SSP、PCR-ASO、DNA測序技術(shù)以及關(guān)聯(lián)分析、單倍型分析、叉生分析、病例病例研究和Logistic回歸分析等方法，對(duì)參與DNA雙鏈斷裂重組修復(fù)的XRCC3基因和核苷酸切除修復(fù)基因(ERCCi、ERCC2和ERCC4)多

2、態(tài)對(duì)PTC發(fā)病的影響以及上述遺傳因素和若干環(huán)境因素在PTC發(fā)病中的交互作用進(jìn)行了探討。結(jié)果如下： 1．XRCC3基因A4541G、A17893G和C18067T位點(diǎn)的等位基因和基因型在病例組和對(duì)照組的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。按性別進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，A4541G位點(diǎn)各基因型在男性病例組與對(duì)照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6．34，P=0．042)；以4541A／A基因型為參照，具有G／G基因型的男性，其PT

3、C發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．25(95％CI：0．08-0．76，P=0．014)；C18067T位點(diǎn)各基因型在女性病例組與對(duì)照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4．30，P=0．038)；以18067C／C基因型為參照，具有18067C／T基因型的女性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．38(95％CI：0．15-0．94，P=0．036)；具有18067C／T或T／T基因型的女性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．41(95％CI：O．17

4、-0．97，P=0．038)。 2．在對(duì)XRCC3基因多態(tài)、性別、年齡和輻射相關(guān)環(huán)境因素?cái)M合的多因素Logistic回歸模型中，既住CT檢查史是PTC的危險(xiǎn)因素(OR=8．42，95％CI：3．79．18．69，P=0．000)，18067C／T基因型(0R=0．43，95％CI：0．19-0．99，~=0．047)和既住X線檢查史(OR=0．62，95％CI：0．38-0．99，P=0．048)是PTC的保護(hù)因素。進(jìn)一步將女性

5、因素納入模型，僅對(duì)女性對(duì)象進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，既往CT檢查史(OR=6．01，95％CI：2．36-15．32，P=O．000)和婦科疾病史(OR=3．04，95％CI：1．20-7．71，P=0．019)是PTC的危險(xiǎn)因素；既往X線檢查史(0R=0。43，95％CI：0．23-0．82，P=-0．010)和月經(jīng)規(guī)律年齡≤15歲(0R=0．30，95％CI：O．15-0．58，P=0．000)是PTC的保護(hù)因素；18067C／T基因型不

6、再是PTC的保護(hù)因素(0R：0．54，95％CI：O．19-1．54，P=-0．249)。 3．ERCCl基因C8092A和G19007A位點(diǎn)的等位基因和基因型在病例組和對(duì)照組的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>o．05)。按性別進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，無論在男性對(duì)象還是女性對(duì)象中，ERCCl基因C8092A多態(tài)均與PTC無關(guān)聯(lián)(P>0．05)：G19007A位點(diǎn)的基因型在女性病例組與對(duì)照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6．50，P=

7、0．039)；以19007G／G基因型為參照，具有19007G／A基因型的女性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，OR為1．78(95％CI：1．12-2．86，P=0．015)；具有19007G／A或AdA基因型的女性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，OR為1．80(95％Ch1．14-2．86，P=0．011)。 4．ERCC2基因C22541A和A35931C位點(diǎn)的等位基因和基因型在病例組和對(duì)照組的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。按性別

8、進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，無論在男性對(duì)象還是在女性對(duì)象中，ERCC2基因多態(tài)與PTC均無關(guān)聯(lián)(P>0．05)。 5．ERCC4基因T2063A位點(diǎn)的基因型在病例組與對(duì)照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6．05，P=0．049)；以2063T／T基因型為參照，具有2063A／T基因型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．59(95％CI：0．39-0．91，P=0．015)；具有2063T／A或A／A基因型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，O

9、R為0．65(95％CI：0．43—0．96，P=0．030)。ERCC4基因T30028C位點(diǎn)的等位基因和基因型在病例組和對(duì)照組的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。按性別進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，T2063A位點(diǎn)各基因型在男性病例組與對(duì)照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=8．05，P=0．018)；以2063T／T基因型為參照，具有2063T／A基因型的男性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．36(95％CI：O．15—0．84，P=0

10、．018)；T30028C位點(diǎn)各基因型在男性病例組與對(duì)照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=7．20，P=0．027)；以30028T／T基因型為參照，具有30028T／C基因型的男性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．32(95％CI：0．14-0．75，P=O．008)；具有30028T／C或C／C基因型的男性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．35(95％CI：O．15—0．78，P=0．009)。 6．在對(duì)核苷酸切除修復(fù)基因多態(tài)

11、、年齡、性別、飲食因素和其它環(huán)境因素?cái)M合的多因素Logistic回歸模型中，ERCCl基因19007G／A基因型(OR=2．07，95％CI：1．17-3．69，P=0．013)、既往CT檢查史(OR=10．49，95％CI：4．17-26．43，P=0．000)、喜食海鮮(OR=8．12，95％CI：3．00-21．99，P=0．000)、喜食花生(OR=5．63，95％CI：1．82-17．4l，P=0．003)和負(fù)性生活事件(OR

12、=3．07，95％CI：1．19-7．90，P=0．020)是PTC的危險(xiǎn)因素；ERCC4基因2063T／A基因型(OR=0．43，95％CI：0．19-0．98，P=0．046)、飲酒(OR=0．13，95％Ch0．03．0．60，P=0．009)、喜食水果(OR=0．50，95％CI：0．28-0．92，P=0．026)、20年前生活水平(OR=0．28，95％CI：0．02-0．47，P=0．000)、偶爾飲茶(OR=0．42，9

13、5％CI：0．23—0．76，P=0．004)、經(jīng)常飲茶(OR=0．28，95％CI．012．067，P=0．004)、出生時(shí)母親年齡≤22歲(OR=0．20-0．96，P=0．039)和出生時(shí)母親年齡>30歲(OR=0．43，95％CI：0．21—0．87，P=0．019)是PTC的保護(hù)因素。進(jìn)一步將女性因素納入模型，僅對(duì)女性對(duì)象進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，ERCCl基因19007G／A基因型(OR=2．86，95％CI：1．43—5．74，

14、P=0．003)、既往CT檢查史(OR=6．02，95％CI：2．09—17．33，P=0．001)、喜食海鮮(OR=6．6l，95％CI：1．84-23．76，P=0．004)、喜食花生(OR=2．94，95％CI：1．32-6．55，P=0．008)和負(fù)性生活事件(OR=4．59，95％CI：1．39-15．13，P=0．012)是女性PTC的危險(xiǎn)因素；ERCC4基因2063T／A基因型(OR=0．29，95％CI：0．10-0．8

15、6，P=0．026)、20年前生活水平(OR=0．33，95％CI：O．18-0．63，P：O．00D、偶爾飲茶(OR=0．33，95％CI：0．15．0．72，P=0．006)、經(jīng)常飲茶(0R=0．31，95％ChO．10-0．97，P=0．045)、月經(jīng)規(guī)律年齡≤15歲(OR=0．38，95％Ch0．17—0．87，P=0．022)和月經(jīng)規(guī)律年齡>20歲(0R=0．08，95％CI：0．01—0．88，P--0．039)是女性PTC

16、的保護(hù)因素。 7．XRCC3、ERCCl、ERCC2和ERCC4基因內(nèi)多態(tài)位點(diǎn)間均存在不同強(qiáng)度的連鎖不平衡(P<0．005)。對(duì)DNA修復(fù)基因進(jìn)行單倍型分析的結(jié)果表明，4種DNA修復(fù)基因的各種單倍型在病例組與對(duì)照組的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)；關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，以不具有ERCCl基因A2063-c30028單倍型者為參照，具有A2063-c30028單倍型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0．61(95％CI：0．40-0

17、．91，P=O．015)。 8．對(duì)病例對(duì)照研究資料應(yīng)用Logistic回歸分析和叉生分析方法進(jìn)行基因一環(huán)境交互作用分析，發(fā)現(xiàn)XRCC3基因4541A／G+G／G基因型與經(jīng)常飲茶、XRCC3基因18067C／T+T／T基因型與喜食水果、ERCCl基因8092C／A+A／A基因型與喜食豆制品、ERCCl基因19007G／A+A／A基因型與經(jīng)常飲茶在PTC發(fā)病中可能存在相乘交互作用(P<0．05)。 9．采用病例病例研究方法進(jìn)