DNA錯(cuò)配修復(fù)基因多態(tài)與乳頭狀甲狀腺癌的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、為廣泛探討乳頭狀甲狀腺癌(PTC)的環(huán)境和遺傳因素及其交互作用，我們?cè)谏虾＿M(jìn)行了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的配對(duì)病例對(duì)照研究。共收集205例PTC患者和205例非腫瘤、非甲狀腺疾病的住院病人作為研究對(duì)象。采用PCI-RFLP、PCR-PIRA-RFLP和PCR-ASO技術(shù)，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析、Logistic回歸分析、單倍型分析、叉生分析和病例病例研究等方法，對(duì)參與DNA損傷修復(fù)的錯(cuò)配修復(fù)基因(hMLH1、hMSH2、hMSH3和hMSH6)的SNP和PT

2、C發(fā)病的關(guān)聯(lián)以及遺傳和環(huán)境因素在PTC發(fā)生過(guò)程中的交互作用進(jìn)行了探討。結(jié)果如下： 1．hMLH1基因-93G>A和655A>G多態(tài)的等位基因和基因型頻率在病例組和對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1151T>A多態(tài)的等位基因頻率在病例組和對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以1151T等位基因?yàn)閰⒄眨?151A等位基因可以使PTC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，其OR值為2.07(95％Ch，1.04-4.33，P=0.026)；1151T>A

3、多態(tài)的基因型頻率在病例組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而以1151TT基因型為參照，具有TA或TA+AA基因型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均升高，OR值分別為2.15(95％Ch 0.99-4.85，P=0.035)和2.15(95％CI：1.02-4.69，P=0.029)。按性別進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，無(wú)論在男性還是女性中，-93G>A和655A>G多態(tài)均與PTC無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)；1151T>A多態(tài)與女性PTC存在關(guān)聯(lián)，以1151TT基

4、因型為參照，具有TT+TA基因型的女性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，OR為2.58(95％CI:1.06-7.01，P=0.027)。 2．hMSH2基因-118T>C多態(tài)的等位基因和基因型頻率在病例組和對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。gIVS12-6T>C多態(tài)的等位基因和基因型頻率在病例組與對(duì)照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以gIVS12-6T等位基因?yàn)閰⒄?，gIVS12-6C可以降低PTC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR為0.69(95％

5、Ch 0.51-0.94，P=0.015)；以gIVS12-61T基因型為參照，具有g(shù)IVS12-6CC或TC+CC基因型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR分別為0.45(95％Ch 0.19-0.98，P=0.037)和0.63(95％CI:0.42-0.96，P=0.023)。按性別進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，無(wú)論在男性還是女性中，-118T>C多態(tài)均與PTC無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)；而gIVS12-6T>C多態(tài)與女性PTC存在關(guān)聯(lián)，以gIV

6、S12-6TT基因型為參照，具有TC或CC基因型的女性，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均降低，OR分別為0.62(95％CI: 0.38-1.03，P=0.049)和0.26(95％CI:0.09-0.74.P=0.005)。 3.hMSH3基因3124A>G和2835G>A多態(tài)、hMSH6基因rs3136245T>C多態(tài)的等位基因和基因型頻率在病例組和對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按性別進(jìn)行分層分析的結(jié)果表明，無(wú)論在男性還是女

7、性中，hMSH3基因3124A>G和2835G>A、hMSH6基因rs3136245T>C多態(tài)均與PTC無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)。 4.在對(duì)錯(cuò)配修復(fù)基因多態(tài)、年齡、性別、飲食因素和其它環(huán)境因素?cái)M合的多因素條件Logistic回歸模型中，hMLH1基因115lTA+AA基因型、hMSH3基因3124GG基因型、hMSH3基因2835GA基因型、hMSH6基因rs3136245TC基因型、既往CT檢查史、腫瘤家族史、負(fù)性生活事件和喜食

8、海鮮是PTC的危險(xiǎn)因素，OR分別為5.47、9.14、166.70、4.33、105.84、8.52、39.03和49.17：而hMSH2基因gIVS12-6CC基因型、X線照射史、20年前經(jīng)濟(jì)水平高、經(jīng)常飲茶和喜食水果是PTC的保護(hù)因素，OR分別為0.15、0.23、0.14、0.37和0.10。進(jìn)一步將女性生育相關(guān)因素放入模型中，僅對(duì)女性研究對(duì)象進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，hMLH1基因1151TA+AA基因型、hMSH3基因2835GA基

9、因型、婦科疾病史、既往CT檢查史和經(jīng)常吃花生是女性PTC的危險(xiǎn)因素，OR分別為8.70、156.70、105.22、49.72和9.13。MMSH2基因gIVS12-6CC基因型、月經(jīng)規(guī)律年齡≤15歲、20年前經(jīng)濟(jì)水平高、經(jīng)常吃豆制品、經(jīng)常飲茶和經(jīng)常吃水果是女性PTC的保護(hù)因素，OR分別為0.14、0.01、0.15、0.12、0.09、0.14和0.11。 5.應(yīng)用乘積極限法進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，hMLH1、hMSH2、hMSH

10、3和hMSH6基因的各基因型與PTC的發(fā)病年齡均無(wú)關(guān)。 6.連鎖不平衡檢驗(yàn)的結(jié)果顯示，hMLH1基因1151T>A和655A>G多態(tài)位點(diǎn)之間呈連鎖平衡，而hMLH1基因-93G>A和1151T>A多態(tài)、-93G>A和655A>G多態(tài)以及hMSH2和hMSH3基因多態(tài)位點(diǎn)間均存在不同強(qiáng)度的連鎖不平衡，D’值在0.53-0.83之間。對(duì)hMLH1、hMSH2和hMSH3基因各SNP組成的單倍型分析的結(jié)果表明，各單倍型在病例組與對(duì)照組

11、的分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各單倍型與PTC的關(guān)聯(lián)分析顯示，以hMLH1基因G<'-93>T<'-1151>A<'655>單倍型為參照，具有G<'93>A<'1151>A<'655>單倍型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高1.67倍(OR=2.67，95％CI:1.16-6.53，P=0.011)：以hMSH2基因T<'gIVS12-6>T<'118>單倍型為參照，具有C<'gIVS12-6>C<'-118>單倍型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0.6

12、0(95％CI:0.36-0.99，P=0.036)；以hMSH3基因A<'3124>G<'2835>單倍型為參照，具有G<'3124>A<'2835>單倍型者，其PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高2.08倍(OR=3.08，95％CI：0.92-13.25，P=0.043)。 7.在評(píng)價(jià)基因一環(huán)境交互作用中，Logistic回歸分析顯示，hMLH1基因1151T>A多態(tài)與環(huán)境因素不存在交互作用。hMSH2基因gIVS12-6TC+CC與喜食水

13、果存在負(fù)相乘交互作用(OR<,inter>=0.39，95％CI:0.17-0.90)，表明經(jīng)常吃水果能降低具有g(shù)IVS12-6TC+CC基因型者罹患PTC的風(fēng)險(xiǎn)。該多態(tài)與其它環(huán)境因素不存在交互作用。 8．叉生分析顯示，hMSH6基因rs3136245TC+CC與經(jīng)常接受CT檢查存在相加和相乘正交互作用，OR<,inter>值分別為0.17和1.01，經(jīng)常接受CT檢查會(huì)增加rs3136245TC+CC基因型者罹患PTC的風(fēng)險(xiǎn)。該