淀粉樣前體蛋白及其β-C末端片段導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)體功能障礙以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路受損機(jī)制的研究.pdf

1、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入神經(jīng)元軸突末端，并由內(nèi)體介導(dǎo)沿神經(jīng)元軸突逆向運(yùn)輸至細(xì)胞核，其作用是維持基底前腦膽堿能神經(jīng)元（BFCNs）的生存及正常生理功能，而這一功能的異常被認(rèn)為是阿爾茨海默病（AD）及唐氏綜合癥（DS）患者的BFCNs變性萎縮的主要原因。然而，AD患者腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白切割異常以及DS患者腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白（APP）異常增多所導(dǎo)致的神經(jīng)元內(nèi)體功能異常的機(jī)制尚未明確。我們發(fā)現(xiàn)，在DS小鼠模型-Ts65Dn的基底前

2、腦組織培養(yǎng)的原代BFCNs內(nèi)，Rab5陽(yáng)性早期內(nèi)體的數(shù)量及體積均明顯增加。為進(jìn)一步了解過(guò)多的APP和/或其C末端片段（CTFs）是如何在細(xì)胞及分子水平上導(dǎo)致 Rab5的異常，我們檢測(cè)了不同結(jié)構(gòu)的APP及其CTFs對(duì)早期內(nèi)體的影響。我們發(fā)現(xiàn)無(wú)論是PC12M細(xì)胞還是大鼠原代BFCNs，當(dāng)細(xì)胞過(guò)度表達(dá)野生型全長(zhǎng)APP，APP突變體或者APPβ-CTF，均可導(dǎo)致Rab5的活性增加以及早期內(nèi)體的異常增大，這一改變致使PC12M細(xì)胞在使用神經(jīng)生長(zhǎng)因