胃癌新的診斷標(biāo)記和治療靶位的研究.pdf

1、胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，中國是胃癌的高發(fā)國家，其致死率位居全球腫瘤相關(guān)致死率第二位。由于缺乏可靠的早期診斷標(biāo)志，胃癌的預(yù)后很差。因此，揭示胃癌的發(fā)病機(jī)理，尋找有效的腫瘤標(biāo)記和藥物靶點(diǎn)成為當(dāng)務(wù)之急。有鑒于此，本論文主要研究了端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)，CIP2A和JMJD2B在胃癌中的表達(dá)狀況，以及它們?cè)谖赴┰\斷和治療中的潛在價(jià)值。 由全長hTERT轉(zhuǎn)錄子介導(dǎo)的端粒酶的活化是腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要過程。端粒酶活性和

2、hTERT的表達(dá)被認(rèn)為是人類許多惡性腫瘤包括胃癌在內(nèi)的有效的診斷和預(yù)后標(biāo)記。在本實(shí)驗(yàn)中我們比較了37例胃癌和正常胃粘膜中hTERT的表達(dá)情況。在37例腫瘤組織中有33例(90％)檢測(cè)到全部hTERT mRNA的表達(dá)，正常胃粘膜中有23例(62％)有不同水平的hTERT mRNA的表達(dá)。37例標(biāo)本中有25例(71％)表達(dá)全長hTERT mRNA轉(zhuǎn)錄體，我們意外的發(fā)現(xiàn)37例正常胃粘膜中仍有16例(43％)檢測(cè)到全長hTERT mRNA的表達(dá)

3、。免疫組化的結(jié)果顯示在大部分胃癌組織和一部分正常胃上皮細(xì)胞中可以檢測(cè)到hTERT的蛋白表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)提示hTERT不適宜作為一種有效的鑒別胃癌和正常組織的分子標(biāo)記。 CIP2A是新發(fā)現(xiàn)的一種致癌因子，可以穩(wěn)定c-myc蛋白的表達(dá)，促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)37例胃癌標(biāo)本中34例(90％)有CIP2A mRNA的表達(dá)，而相對(duì)應(yīng)的37例正常胃粘膜中有26例(70％)不表達(dá)CIP2A mRNA。總共有32例(87％)的胃癌組

4、織中高表達(dá)CIP2A。免疫組化結(jié)果顯示胃癌中檢測(cè)到CIP2A的蛋白表達(dá)，而大部分相應(yīng)正常胃粘膜中檢測(cè)不到CIP2A的蛋白表達(dá)。敲除CIP2A后明顯抑制了腫瘤細(xì)胞的生長和克隆形成能力，并且該抑制作用不依賴于p53和pRB信號(hào)通路。胃癌細(xì)胞系A(chǔ)GS中抑制CIP2A的表達(dá)后可以誘發(fā)細(xì)胞衰老。而且敲除CIP2A還可以觸發(fā)白血病細(xì)胞HL60的部分分化。CIP2A通過抑制細(xì)胞生長停滯，衰老或分化使腫瘤細(xì)胞獲得持續(xù)增殖能力，因此CIP2A可能作為胃癌

5、的診斷標(biāo)志或者治療靶點(diǎn)。 JMJD2B是一種組蛋白脫甲基酶，通過影響染色體的結(jié)構(gòu)重組來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。我們初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除JMJD2B的表達(dá)明顯抑制了包括AGS，HGC-27，和BGC-823在內(nèi)的多個(gè)胃癌細(xì)胞系的細(xì)胞克隆形成能力，該抑制作用通過依賴p53和不依賴p53兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)提示我們JNJD2B可能作為一種新的抗癌治療的靶點(diǎn)。綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)(i)hTERT不適宜作為一種有效的鑒別胃癌和正常組織的分