肝藥酶CYP2C19基因多態(tài)性與不同質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防抗血小板藥物胃腸道損傷的相關(guān)性研究.pdf

1、背景:
　　阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療在世界范圍內(nèi)廣泛運用,而質(zhì)子泵抑制劑(PPI)包括埃索美拉唑及泮托拉唑是臨床上最常用于防止胃腸道出血的藥物之一。然而近些年有很多研究報道PPIs與阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合用藥可導(dǎo)致心血管事件的增加,但是否增加心血管事件及其機制目前在臨床上仍存有爭議。
　　目的:
　　1.探討質(zhì)子泵抑制劑(PPI)泮托拉唑及埃索美拉唑?qū)π璺冒⑺酒チ旨奥冗粮窭纂p重抗血小板藥物治療的冠心病患者的

2、抗血小板作用是否具有影響。
　　2.探討肝藥酶CYP2C19*2不同基因型對氯吡格雷抗血小板作用的影響;同時了解不同CYP2C19基因型對PPI預(yù)防干預(yù)治療的影響。
　　3.觀察泮托拉唑、埃索美拉唑干預(yù)前后冠心病患者的消化道癥狀、心血管不良事件的發(fā)生情況,以明確這兩種PPI對胃黏膜的保護作用及是否對氯吡格雷的抗血小板作用有影響。
　　方法:
　　340名需接受阿司匹林及氯吡格雷雙重抗血小板治療且符合消化道損傷低危

3、條件的冠心病患者納入研究。所有患者隨機分為3組,其中對照組142人,即在原有藥物治療的基礎(chǔ)上,不接受任何胃藥治療;泮托拉唑組86人,即在原有藥物治療的基礎(chǔ)上,接受泮托拉唑(40mgqd)治療6月;埃索美拉唑組112人,即在原有藥物治療的基礎(chǔ)上,接受埃索美拉唑(20mgqd)治療6個月。干預(yù)治療前留取患者靜脈血檢測肝藥酶CYP2C19*2的基因型、P選擇素、血小板最大聚集率、5分鐘血小板聚集率值,同時留取大便標本測定大便潛血;干預(yù)治療6月

4、后再留取患者靜脈血行P選擇素、血小板最大聚集率、5分鐘血小板聚集率值檢測。整個干預(yù)治療過程密切隨訪并記錄患者心血管不良事件(心源性死亡、心肌缺血、心肌梗塞、胸痛入院)、消化道癥狀(腹痛、腹脹、反酸、燒心、上腹不適感、腹瀉、惡心、嘔吐)及消化道出血發(fā)生情況。
　　結(jié)果:
　　340例入選患者中,共316人完成隨訪研究,24例失訪;其中空白組患者142人中有133人完成隨訪,9人失訪,失訪率6.34％;埃索美拉唑組112人中10

5、3人完成隨訪,9人失訪,失訪率8.04%;泮托拉唑組86人中80人完成隨訪,失訪6人,失訪率6.98%。失訪原因主要為自行停藥、換藥或不能返院檢查等,總體失訪率7.06%。三組患者的一般情況包括年齡、性別、肝腎功能、心肺功能、合并疾病及用藥情況沒有顯著差異,具有可比性。
　　(1)血小板最大聚集率:對照組干預(yù)治療前為36.09±0.84%,干預(yù)治療后為37.73±24.05;埃索美拉唑組干預(yù)前后分別為35.54±0.97%和40.

6、40±20.51%;泮托拉唑組干預(yù)前后分別為35.29±1.16%及39.85±16.82%。雖然兩個PPI組治療后血小板最大聚集率較前有升高趨勢,但三組患者治療前后的血小板最大聚集率均無顯著性差異(P>0.05)。
　　(2)5分鐘最大聚集率:對照組干預(yù)前后分別為30.61±5.33%及33.48±2.23%,泮托拉唑組干預(yù)前為31.28±8.64%,干預(yù)后為35.98±7.38%,埃索美拉唑組干預(yù)前后分別為32.07±4.21

7、%與36.20±2.23%,三組患者在干預(yù)治療前后差異無顯著性(P>0.05)。
　　(3)p選擇素:對照組干預(yù)治療前p選擇素水平為(66.30±9.50)ng/ml,泮托拉唑組干預(yù)治療前p選擇素水平為(62.3±16.99)ng/L,埃索美拉唑組干預(yù)治療前(66.57±18.62)ng/L,干預(yù)治療前各組間p選擇素沒有差異;對照組干預(yù)后p選擇素水平為63.06±14.38)ng/ml;泮托拉唑組干預(yù)后p選擇素水平為(84.62±

8、31.02)ng/L;埃索美拉唑組干預(yù)后(77.47±35.74)ng/L;干預(yù)治療后埃索美拉唑組及泮托拉唑較空白對照組的p選擇素水平明顯升高(P<0.001),但埃索美拉唑組與泮托拉唑組之間p選擇素水平無差異(P>0.05)。埃索美拉唑組及泮托拉唑組干預(yù)前后差別有意義(P<0.05)。
　　(4)肝藥酶CYP2C19*2的基因型分布情況:所有316名完成隨訪的患者中,基因型為野生型的有105人(33.2%),突變雜合子型有165

9、人(52.2%),突變純合子型有46人(14.6%);其中空白組野生型、突變雜合子及突變純合子型分別為38人(28.6%)、74人(55.6%)、21人(15.8%);泮托拉唑組野生型、突變雜合子及突變純合子型分別為30人(37.5%)、40人(50.0%)、10人(12.5%),埃索美拉唑組野生型、突變雜合子及突變純合子型分別為37人(35.9%)、51人(49.5%)、15人(14.6%);各干預(yù)組基因型分布無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.0

10、5)。
　　(5)肝藥酶CYP2C19*2不同基因型對各干預(yù)組血小板聚集率的影響:在對照組中,在野生型、突變雜合子及突變純合子組干預(yù)前后血小板最大聚集率及5分鐘血小板聚集率都無明顯差異(P>0.05)。在泮托拉唑組中,野生型干預(yù)前后的血小板最大聚集率及五分鐘聚集率分別為(干預(yù)前:37.08±12.74%;33.93±13.94%)及(干預(yù)后:39.67±16.68;32.3±18.86%),突變雜合子型干預(yù)前后的血小板最大聚集率及

11、五分鐘聚集率分別為(干預(yù)前:35.69±13.23%;36.79±12.65%)及(干預(yù)后:38.70±17.17%;35.63±18.67%),突變純合子型干預(yù)前后血小板最大聚集率及五分鐘聚集率分別為(干預(yù)前:38.81±14.23%;37.61±15.33%)及(干預(yù)后:42.00±16.53%;41.3±17.46%),干預(yù)前后各基因型的血小板最大聚集率及五分鐘血小板聚集率均未發(fā)生顯著改變,P>0.05;但干預(yù)治療后突變純合子型5

12、分鐘聚集率較野生型明顯升高,差異有顯著性,P<0.05。在埃索美拉唑組中,野生型干預(yù)前后的血小板最大聚集率及五分鐘聚集率分別為(干預(yù)前:40.44±14.49%;37.62±17.43%)及(干預(yù)后:41.32±18.67%;34.62±13.43%),突變雜合子型干預(yù)治療前后的血小板最大聚集率及五分鐘聚集率分別為(干預(yù)前:41.45±16.73%;38.76±15.13%)及(干預(yù)后:37.45±16.73%;37.56±19.15%

13、),野生型及突變雜合子型在治療前后血小板聚集指標均未發(fā)生顯著改變,P>0.05;突變純合子型干預(yù)前后血小板最大聚集率及五分鐘聚集率分別為(干預(yù)前:40.63±10.83%;39.87±14.56%)及(干預(yù)后:54.6±15.84%;42.87±16.57%),干預(yù)后血小板最大聚集率較前明顯升高,P<0.05;且突變純合子型在干預(yù)后血小板最大聚集率及五分鐘聚集率均較野生型升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.05。
　　(6)消化道癥狀

14、及不良事件:1月隨訪時對照組發(fā)生消化道癥狀(腹痛、腹脹、反酸、燒心、上腹不適感、腹瀉、惡心、嘔吐)有29人,發(fā)生率為21.8%,泮托拉唑組8人,發(fā)生率為10.0%,埃索美拉唑組6人,發(fā)生率為5.82%,與對照組相比,兩個PPI組的消化道癥狀發(fā)生率均顯著降低,(P<0.05)。6月隨訪時對照組發(fā)生消化道癥狀19人,發(fā)生率為14.28%,埃索美拉唑組5人,發(fā)生率為4.85%,泮托拉唑組3人,發(fā)生率為2.50%,與空白組相比,兩個PPI組的消

15、化道癥狀發(fā)生率均顯著降低,(P<0.05),說明埃索美拉唑、泮托拉唑均能有效地降低服用抗血小板藥物患者的消化道癥狀發(fā)生率,同時還發(fā)現(xiàn),服用雙重抗血小板藥物的前期,患者消化道癥狀發(fā)生相對較多。
　　(7)心血管不良事件:在1月隨訪時發(fā)現(xiàn),對照組主要心血管事件(MACE,包括心源性死亡、心肌缺血、心肌梗塞、胸痛入院)發(fā)生7人,發(fā)生率為5.26%;泮托拉唑組為5人,發(fā)生率為6.25%;埃索美拉唑組的為6人,發(fā)生率為5.82%;三組沒有差

16、異,P>0.05,在所有MACE中,對照組突變純合子2人,野生型3人,雜合子2人,泮托拉唑有2人是突變型純合子型,雜合子2人,野生型1人,埃索美拉唑組有3人是突變型純合子型,雜合子2人,強代謝型1人;但在干預(yù)后6個月隨訪時發(fā)現(xiàn),對照組發(fā)生心源性死亡有1人,心梗2人,靶血管血運重建(TVR)1人,胸痛再次入院5人,心血管不良事件共發(fā)生9人次,發(fā)生率6.76%;而泮托拉唑組發(fā)生心源性死亡有1人,心梗1人,TVR1人,胸痛再次入院2人,心血管

17、不良事件共發(fā)生5人次,發(fā)生率為6.25%;埃索美拉唑組發(fā)生心源性死亡有2人,心梗2人,TVR1人,胸痛再次入院4人,心血管不良事件共發(fā)生9人次,發(fā)生比為8.74%;隨訪6月時埃索美拉唑組MACE的發(fā)生較泮托拉唑組及對照組稍高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,P>0.05,對照組突變純合子3人,野生型4人,雜合子2人,泮托拉唑有2人是突變型純合子型,雜合子2人,野生型1人,埃索美拉唑組有4人是突變型純合子型,雜合子3人,野生型型2人。埃索美拉唑組突變

18、純合子MACE的發(fā)病率較野生型多,但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)論:
　　(1)PPI泮托拉唑和埃索美拉唑均能有效預(yù)防阿司匹林及氯吡格雷雙重抗血小板治療導(dǎo)致的胃腸道癥狀的發(fā)生率。
　　(2)氯吡格雷及阿司匹林的抗血小板作用與基因型及PPI用藥有關(guān),在突變純合子基因型患者中合并使用PPIs者對雙抗抑制血小板聚集的作用明顯低于突變雜合子及野生型患者,在合并使用埃索美拉唑時尤其明顯.
　　(3)合并使用PPI泮托拉唑及