肝靶向苦參堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究.pdf

1、本課題采用現(xiàn)代靶向制劑技術(shù)，以苦參堿(matrine，MAT)為模型藥物，選擇生物降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯(butylcyanoacrylate,BCA)為載體，用均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化篩選處方與工藝，乳化聚合法制備苦參堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(matrine-polybutylcyanoacrylate-nanoparticles，MAT-PBCA-NP)；以期達(dá)到靶向分布提高療效，降低其毒副作用的目的；并系統(tǒng)研究了MAT-PBCA

2、-NP及其凍干針劑的制備；考察了制劑的穩(wěn)定性、體外釋放特點(diǎn)及動(dòng)物體內(nèi)分布和藥動(dòng)學(xué)特征。 通過單因素試驗(yàn)考察了不同pH、穩(wěn)定劑種類及其用量、溫度、攪拌速度等處方與工藝因素對(duì)MAT-PBCA-NP性質(zhì)的影響，以粒徑、包封率和載藥量等為指標(biāo)，篩選出影響MAT-PBCA-NP質(zhì)量的主要因素即藥物量、BCA單體量、穩(wěn)定劑量、亞硫酸氫鈉量、pH值和攪拌時(shí)間。采用均勻設(shè)計(jì)對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，制得MAT-PBCA-NP外觀均勻圓整，算術(shù)平

3、均粒徑為(156.8±2.30)nm，在95.7～190nm范圍內(nèi)達(dá)93.4％，包封率為(84.91±1.76)％，載藥量為(16.98±0.35)％。 將MAT-PBCA-NP膠體溶液制成凍干粉針劑，建立了HPLC含量測(cè)定方法及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性研究結(jié)果表明MAT-PBCA-NP凍干粉針劑室溫放置3個(gè)月穩(wěn)定性良好；MAT-PBCA-NP的體外釋放可用雙指數(shù)方程擬合，方程為100-Q=0.6462e<-0.2305t>+0.

4、3746e<-0.0392t>，rα、rβ分別為0.9977和0.9949，其釋藥前期為快速釋藥，后期緩慢釋藥，結(jié)果表明MAT-PBCA-NP與MAT原料藥相比具有明顯的緩釋作用。 以MAT溶液為對(duì)照組，研究了MAT-PBCA-NP凍干針劑在小鼠體內(nèi)各組織藥物濃度變化的規(guī)律，并選用多種指標(biāo)評(píng)價(jià)了該凍干針劑的體內(nèi)靶向性。結(jié)果表明：MAT-PBCA-NP凍干針劑顯著改變了MAT溶液劑在小鼠體內(nèi)各組織的分布特征。MAT-PBCA-

5、NP凍干針劑與MAT溶液劑相比，肝臟內(nèi)峰濃度提高了1.19倍，肝臟中AUC提高了5.3l倍，分布百分率從21.55％提高到42.87％(增加了0.99倍)，藥量分布百分率從50.00％提高到73.78％(增加了0.48倍)。另外，除了肝、脾外，其余各組織的藥物百分率均有不同程度的降低。說明MAT-PBCA-NP凍干針劑較MAT溶液劑有較好的肝靶向性，且在腎臟等非靶組織的分布降低。 在家兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究中，采用高效液相色譜法檢

6、測(cè)家兔血漿中MAT含量，用3P97藥動(dòng)學(xué)處理軟件對(duì)家兔靜脈注射MAT溶液和MAT-PBCA-NP凍干針劑后的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，選擇最佳房室模型，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明：MAT溶液和MAT-PBCA-NP凍干針劑在家兔血漿中的動(dòng)力學(xué)行為均符合雙室模型。靜脈注射MAT溶液后，藥物動(dòng)力學(xué)方程為C=13.04e<'-3.73t>+15.28e<'-0.69t>,t<,1/2>(a)為0.186h，t<,1/2>(β)為1.000h，藥-時(shí)

7、曲線下面積AUC為28.52(μg/mL)*h，MRT為1.24h。注射MAT-PBCA-NP凍干針劑后，家兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)有明顯改變，藥物動(dòng)力學(xué)方程為C=16.16e<'-1.86t>+4.21e<'-0.16t>消除半衰期(t<,1/2β>)由對(duì)照組的1.000h延長至4.415h，藥-時(shí)曲線下面積AuC為38.056(μg/L)*h，高于MAT注射液的AUC，MKT由1.24h延長至4.74h。說明MAT-PBCA-NP凍干針劑具

8、有明顯的緩釋特征，延長了藥物在體內(nèi)的存留時(shí)間，從而可以延長藥物與靶組織的接觸時(shí)間，提高療效。 本研究結(jié)果表明，以聚氰基丙烯酸正丁酯為載體材料的MAT-PBCA-NP的制備工藝簡單可行，重現(xiàn)性好；MAT-PBCA-NP凍干針劑顯著改變了MAT溶液劑在小鼠體內(nèi)各組織的分布特征，具有較好的肝靶向性；MAT-PBCA-NP凍干針劑在家兔血漿中的動(dòng)力學(xué)行為符合雙室模型，與MAI’溶液相比具有明顯的緩釋特征。 以苦參堿為模型藥物