三廠家對乙酰氨基酚口服制劑生物等效性與體內(nèi)外相關(guān)性研究.pdf

1、目的：建立對乙酰氨基酚血濃度測定方法；以健康志愿者為研究對象，對體內(nèi)外釋放存在差異的不同廠家對乙酰氨基酚口服制劑進行人體生物等效性研究，評價以體外釋放試驗作為口服制劑質(zhì)量標準的可行性，以及體外溶出存在差異產(chǎn)品，以體外溶出試驗代替體內(nèi)吸收實驗的可能性；評價體外釋放試驗與體內(nèi)吸收的相關(guān)性及對乙酰氨基酚片的質(zhì)量，為其臨床合理應(yīng)用、質(zhì)量評價提供依據(jù)。
　　 方法：實驗采用單劑量三周期三交叉實驗設(shè)計。健康志愿者12名，男性，隨機分為3組，

2、分別于試驗當日晨空腹一次口服安徽聯(lián)誼藥業(yè)股份有限公司(A)、上海華源安徽仁濟制藥有限公司(B)、中美史克制藥有限公司(R)對乙酰氨基酚片1片(規(guī)格0.5g)，于藥前和藥后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、7.0、10.0、15.0h取肘靜脈血4mL，4000r/min離心10min，取血漿于-20℃貯存，備測。清洗期為7天，7天、14天后各組交叉服藥，進行第二、三周期試驗。以咖啡因為內(nèi)標，采用高

3、效液相色譜法測定對乙酰氨基酚經(jīng)時血濃度，色譜柱為Diamonsil（鉆石）C18（5μm，250×4.6mm）；流動相為乙腈-水(17/83，V/V)，用前經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾并經(jīng)超聲脫氣；流速1.0mL·min-1;柱溫室溫；檢測波長237nm;進樣量10μL，保留時間定性，內(nèi)標法定量。根據(jù)所測對乙酰氨基酚血濃度-時間數(shù)據(jù)，應(yīng)用《DAS2.0》實用藥代動力學程序計算主要藥代動力學參數(shù)(t1/2，AUC0-t，AUC0∞)，Cma

4、x和Tmax，對主要藥代動力學參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t檢驗和(1-2α)置信區(qū)間分析，評價生物等效性。
　　 參照中國藥典口服制劑體外溶出試驗要求，進行三制劑體外溶出度試驗，計算三制劑的體外溶出參數(shù)T50和Td，評價體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性。
　　 結(jié)果：對乙酰氨基酚在0.02～25μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9966)。當信噪比≥2(S/N≥2)時，血漿最低定量限為0.02μg·mL-1，符合試驗要求

5、。低、中、高濃度（含對乙酰氨基酚0.05，1和20μg·mL-1）質(zhì)控樣本絕對回收率均滿足試驗要求。對乙酰氨基酚A、B、R片口服給藥后對乙酰氨基酚藥動學參數(shù)t1/2分別為(2.411±0.506)h、(2.849±0.554)h和(2.794±0.543)h，Tmax為(1.375±0.598)h、(0.979±1.003)h和(0.979±0.432)h;AUC0～15為(27.243±10.866)μg·mL-1，(27.643±8

6、.008)μ,g·mL-1.h和(26.755±7.005)μg·mL-1·h; AUC0～∞為(27.680±10.944)μg·mL-1·h,(28.363±8.156)μg·mL-1·h和(27.463±7.289)μg·mL-1·h。對乙酰氨基酚A、B、R片體外溶出參數(shù)T50分別為35.221min、3.330min和2.530min，Td為46.828min、4.590min和3.620min。
　　 結(jié)論：1．多因素

7、方差分析顯示，A、B、R三制劑口服三交叉試驗對乙酰氨基酚主要藥代動力學參數(shù)AUC和Cmax藥物間及周期間無顯著性差異，但個體間存在統(tǒng)計學差異。進一步雙單側(cè)t檢驗結(jié)果符合生物等效性的統(tǒng)計學要求，符合生物等效的假設(shè)，A、B、R三種對乙酰氨基酚制劑具有生物等效性，為生物等效制劑。
　　 2．A、B、R三種對乙酰氨基酚片體外溶出度與體內(nèi)吸收相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cmax，Tmax與T50，Td均有較好相關(guān)性，可在一定程度上以體外溶出速度預(yù)