對(duì)乙酰氨基酚的性質(zhì)

1、課前回顧,1.說出藥物化學(xué)的研究內(nèi)容。2.說出藥物化學(xué)的研究對(duì)象。3.案例分析： 一名患者來藥店購買“芬必得”，藥店的店員取出 “布洛芬緩釋膠囊” 遞給患者，患者疑惑不解，以為店員拿錯(cuò)了藥，急忙去問藥店的藥師，作為藥店的藥師，你該怎么回答？,模塊一 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,導(dǎo)入新課,情景一： 冬季來臨，氣溫變化較快，是感冒發(fā)燒的多發(fā)季節(jié)，也是風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病時(shí)機(jī)。作為一名藥學(xué)專業(yè)的學(xué)生，

2、如果家中有這類病人，該如何指導(dǎo)他們合理用藥呢？胃潰瘍病人可否服用阿司匹林來治療感冒？撲熱息痛可以用來治療關(guān)節(jié)炎嗎？,情景二： 如果你是藥廠的一名技術(shù)工人，你知道阿司匹林合成過程中可能的雜質(zhì)有哪些？如何進(jìn)行雜質(zhì)限量檢查？儲(chǔ)存過程中應(yīng)該注意哪些環(huán)境因素？為什么？阿司匹林長期存放后為什么有醋酸味？,導(dǎo)入新課,解熱鎮(zhèn)痛藥,能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的藥物。,非甾體抗炎藥,抗炎、抗風(fēng)濕解熱、鎮(zhèn)痛無甾體類藥

3、物的副作用,作用于外周，主要用于頭痛、神經(jīng)痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛等慢性鈍痛；對(duì)創(chuàng)傷性及內(nèi)臟痙攣絞痛無效，且不易產(chǎn)生耐受性及成癮性。,,機(jī)體,受損,,病原體病毒及其毒素,刺激,中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞,,,產(chǎn)生,內(nèi)源性致熱源,,作用于,下丘腦前部前列腺合成酶,,合成,大量前列腺素PG,,體溫升高,解熱鎮(zhèn)痛藥,,選擇性抑制,按結(jié)構(gòu)分類,水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近,Aspirin的發(fā)現(xiàn),在歷

4、史上，Aspirin是應(yīng)用最早的藥物，當(dāng)時(shí)曾被譽(yù)為“奇妙”的藥物。Aspirin的發(fā)現(xiàn)是由人類長期服用柳樹皮的研究而來。兩千多年前，希臘醫(yī)學(xué)之父――希波克拉底建議咀嚼柳樹皮治療分娩時(shí)的疼痛和產(chǎn)后熱。在羅馬，曾利用柳樹皮治療坐骨神經(jīng)痛，美洲印第安人曾用柳樹皮制的茶來退燒。非洲的霍屯督人制成同類飲料醫(yī)治風(fēng)濕痛。直到1800年才開始從植物中提取SA鹽，并于1853年合成了SA。,Aspirin的發(fā)現(xiàn),然而SA及其鹽對(duì)胃有很大的刺激性，且有令人

5、厭惡的味道。德國拜耳藥廠的霍夫曼受其父之托，研制一種副作用小的SA衍生物來治療他的風(fēng)濕痛，至1893年霍夫曼研制出ASA，商品名為Aspirin。目前，其在臨床上仍有重要的地位。,導(dǎo)入新課,抗生素是對(duì)抗細(xì)菌的藥物，其作用是將細(xì)菌殺死或抑制細(xì)菌生長。因此,它只適用于由細(xì)菌引起的疾病。常用的抗生素有青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、慶大霉素、卡那霉素、紅霉素等。在使用抗生素方面,目前有一種傾向值得提出糾正,即:一有發(fā)燒或一見白細(xì)胞增加,就用抗生素。因

6、為引起發(fā)燒的原因,并不一定都是細(xì)菌感染。即使是感染性疾病,也可以是病毒或其他病原體感染造成,絕不僅僅是細(xì)菌白細(xì)胞增高。另外,不是任何一種抗生素對(duì)什么細(xì)胞都能起作用,而是有針對(duì)性的。不能認(rèn)為只要用了抗生素,就可以放心了。還有的家長認(rèn)為即使是病毒感染,用了抗生素也可能預(yù)防細(xì)菌感染。這種想法是好的,但實(shí)際上并不能起作用。,,一、水楊酸類,阿司匹林,Aspirin,,羧基,酯鍵,合成路線,溫度,常溫：水楊酸酚羥基O與苯環(huán)共軛，穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易酰

7、化高溫或升溫速度太快：易產(chǎn)生雜質(zhì)水楊酰水楊酸：消炎鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸酐：可引起蕁麻疹、哮喘,相關(guān)鏈接,阿司匹林在合成過程中或由于貯存不當(dāng)可能引入以下3類特殊雜質(zhì)（1）含酚羥基化合物，如苯酚、水楊酸。（2）酯類雜質(zhì)，如乙酸苯酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯或它們的聚合物等。（3）酸酐類雜質(zhì)，如乙酰水楊酸酐（易引起過敏反應(yīng)）等。這些雜質(zhì)超標(biāo)會(huì)嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量與療效。故藥典規(guī)定要對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行檢查。,理化性質(zhì),鑒別,理化性質(zhì),理化性質(zhì),課

8、堂活動(dòng),有時(shí)打開久置或近效期的裝有阿司匹林片劑的瓶蓋，能聞到較濃的乙酸味，有的藥片顏色由白變黃，這是為什么？有些家庭常將阿司匹林藥物隨意放在靠近窗臺(tái)的書桌或貨架上，你認(rèn)為這妥當(dāng)嗎？根據(jù)所學(xué)知識(shí)，你認(rèn)為貯存保管阿司匹林時(shí)應(yīng)注意什么？,對(duì)乙酰氨基酚 Paracetamol,化學(xué)名稱,N－（4－羥基苯基）乙酰胺又名：撲熱息痛,理化性質(zhì),課堂活動(dòng),有同學(xué)認(rèn)為利用本品分子中酚羥基的弱酸性與氫氧化鈉成鹽以增加水溶性，并加蒸餾水煮沸可以很方便配制

9、其水溶性制劑。對(duì)不對(duì)？請(qǐng)用化學(xué)反應(yīng)方程式加以說明。,貝諾酯Benorilate,化學(xué)名稱,,4-乙酰胺苯基乙酰水楊酸酯又名：苯樂來、撲炎痛、解熱安,前藥,實(shí)例分析,為什么貝諾酯有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用？對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)也較阿司匹林少？分析：因?yàn)樨愔Z酯是利用拼合原理將阿司匹林的羧基和對(duì)乙酰氨基酚的羥基酯化縮合而成的一個(gè)前體藥物。在體外無活性，在體內(nèi)能分解成乙酰水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚，發(fā)揮協(xié)同作用，因而解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，又具有抗炎作

10、用。由于分子中沒有游離的羧基，對(duì)胃腸道的刺激性下降，不良反應(yīng)較少，適合老人和兒童用藥。,安乃近Metamizole Sodium,化學(xué)名稱,〔（1，5－二甲基－2－苯基－3－氧代－2，3－二氫－1H－吡唑－4－基）甲氨基〕甲烷磺酸鈉一水合物又名：羅瓦爾精,四、穩(wěn)定性,,阿司匹林,穩(wěn)定性差，易水解,穩(wěn)定性,阿司匹林,,水楊酸,酯鍵水解,,氧化,醌類化合物淡黃、紅棕色、棕色,堿性日光照射溫度升高金屬離子,催化,∴貯存：密閉、置陰

11、涼干燥處,穩(wěn)定性,對(duì)乙酰氨基酚,在空氣中較穩(wěn)定水溶液在酸性及堿性條件下，穩(wěn)定性較差,酰胺鍵水解,,對(duì)氨基酚,,氧化,醌亞胺類化合物顏色變成粉紅色至棕色，最后成黑色,∴注射液要遮光、密封包存,德育滲透,藥物酸性較強(qiáng)，在口服給藥時(shí)，常對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激，酚羥基成酯后，可降低藥物的極性，減少對(duì)胃腸道的刺激，改善生物利用度，用所學(xué)的專業(yè)知識(shí)，對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，找出生物利用度更好的藥物 。,新知識(shí)、新技術(shù)、新信息——解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥的區(qū)

12、別,鎮(zhèn)痛作用的部位不同：解熱鎮(zhèn)痛藥其作用部位一向認(rèn)為和解熱作用部位一樣，是在中樞。這種看法雖還有一些支持，但近年來更多的研究表明，其作用部位主要是在外周。在于減弱炎癥時(shí)所產(chǎn)生的活性物質(zhì)對(duì)末梢化學(xué)感受器的刺激。這一點(diǎn)可以說明其和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥作用的不同。而嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用不僅通過丘腦及腦室-導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)受體，同時(shí)也通過對(duì)脊髓的膠質(zhì)區(qū)內(nèi)受體起作用，能選擇地抑制大腦皮質(zhì)的痛覺中樞，有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。 成癮：嗎啡類鎮(zhèn)痛藥連續(xù)

13、反復(fù)多次（每天3次，連用1~2周）給予治療劑量，可使 病人成癮。一旦停藥則可產(chǎn)生戒斷癥狀。這類成癮性藥物專稱為“麻醉藥品”，對(duì)其生產(chǎn)、供應(yīng)和使用都 須受國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》嚴(yán)格管理。而解熱鎮(zhèn)痛藥無成癮的副作用。,同步測(cè)試,一、單項(xiàng)選擇題1.解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥主要是抑制下列哪種物質(zhì)的合成而起作用的（ ）A.緩激肽 B.組織胺 C.5-羥色胺 D.前列腺素2.下列哪種化合物可與水楊酸反應(yīng)，制備阿司匹林（ ）A.

14、乙醇 B.乙酸酐 C.乙醛 D.丙酮3.下列那種藥物可直接與三氯化鐵試劑顯藍(lán)紫色（ ）A.阿司匹林 B.雙氯芬酸鈉 C.吲哚美辛 D.對(duì)乙酰氨基酚,同步測(cè)試,二、區(qū)別題阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚三、問答題1.引起阿司匹林水解和制劑變色的主要原因是什么？其制劑應(yīng)如何保存？2.為克服水楊酸類藥物對(duì)胃腸道的刺激性，可進(jìn)行哪些有益的結(jié)構(gòu)改造或修飾？,,,謝謝！,前提診斷,1.寫出阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式或說出記憶方法。,前

15、提診斷,2.說出羧基、酯、酰胺、酚羥基的性質(zhì)，并推導(dǎo)阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚的性質(zhì)。,前提診斷,3.對(duì)乙酰氨基酚中毒如何解救？,前提診斷,4.貝諾酯屬于哪一種結(jié)構(gòu)類型的解熱鎮(zhèn)痛藥？試分析其結(jié)構(gòu)及性質(zhì)。,導(dǎo)入新課,炎癥是機(jī)體受感染的一種防御反應(yīng)，是局部組織出現(xiàn)紅腫、疼痛的一種病理癥狀。非甾體抗炎藥（簡稱NSAID）能抑制致炎因子前列腺素的合成，起到了抗炎的作用。 非甾體抗炎藥主要用來治療膠原組織疾病，如風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

16、、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。,第二節(jié) 非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs （簡稱NSAID）,非甾體抗炎藥,抑制 環(huán)氧合酶（COX),PG的合成,致炎（紅腫、疼痛）,,,注意,臨床用途：主要用于治療膠原組織疾病，如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等。另外還可用于心血管病及腫瘤的預(yù)防。不良反應(yīng)：大量、長期使用有胃腸道反應(yīng)，對(duì)

17、凝血或造血系統(tǒng)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。,1. 3，5－吡唑烷二酮類2. 鄰氨基苯甲酸類3. 芳基烷酸類4. 1，2－苯并噻嗪類5. 其他類,按結(jié)構(gòu)分類,羥布宗Oxyphenbutazone,一、3，5-吡唑烷二酮類,二、鄰氨基苯甲酸類（滅酸類）,甲芬那酸是1947年在美國上市的第一個(gè)鄰氨基苯甲酸類藥物，抗炎活性是保泰松的1.5倍。,,水楊酸的羥基被氨基取代的衍生物,,,氯芬那酸,氟芬那酸,優(yōu)點(diǎn)：消炎鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，臨床上用

18、于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。缺點(diǎn)：胃腸道刺激、粒細(xì)胞缺乏，血小板減少性紫癜，現(xiàn)已少用。,二、鄰氨基苯甲酸類（滅酸類）,三、芳基烷酸類,發(fā)展較快,分類,芳基乙酸類芳基丙酸類,（一）芳基乙酸類的發(fā)展史,5-羥色胺可能是炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)，并且在研究植物生長激素時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕病患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高,吲哚乙酸、萘乙酸、苯氧乙酸,具有抗炎作用,吲哚美辛,抗炎鎮(zhèn)痛強(qiáng),,具有吲哚環(huán),,,,,,,,代謝,（一）芳基乙酸類的發(fā)展史,生物電子等排

19、原理,以－CH＝置換吲哚環(huán)中的－N＝,舒林酸,前藥,甲基亞砜基體內(nèi)還原成甲硫基化合物（腎臟排泄慢，半衰期長，作用持久）而顯示活性。,以疊氮基置換Cl,齊多美辛,抗炎強(qiáng)于吲哚美辛，毒性低,簡化吲哚環(huán),苯乙酸類,雙氯芬酸鈉,強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥,,,,,,,（二）芳基丙酸類的發(fā)展史,芳基乙酸類,芳基丙酸類,苯環(huán)上引入疏水基,抗炎作用增強(qiáng),4－異丁基苯乙酸首先用于臨床,缺點(diǎn)：大量或長期服用，可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高,在乙酸基的α－C上引入甲基,布洛芬,抗

20、炎鎮(zhèn)痛增強(qiáng)，毒性降低,氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、萘普生,,,,,,,吲哚美辛Indometacin,化學(xué)名稱,2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸又名：消炎痛,,保留了5-羥色胺和色氨酸的基本骨架,吲哚美辛,性質(zhì)及應(yīng)用,① 屬于芳基乙酸類（2個(gè)C），顯酸性。② 含吲哚環(huán)，對(duì)光敏感。 ③ 是酰胺結(jié)構(gòu)，強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下水解。,,芳基乙酸類,2.是前藥，需要在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝之后，甲基亞砜基團(tuán)還原成甲硫基

21、才產(chǎn)生活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小。3.作用特點(diǎn)：適用于各種慢性關(guān)節(jié)炎，尤其對(duì)老年人、腎血流量有潛在不足者效果更好。,1.是非酸性的前藥，在十二指腸被吸收，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸。2.選擇性作用于COX-2酶，而對(duì)胃腸道COX-1無影響，因此不良反應(yīng)較小，副作用小。,1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：具酮酸型結(jié)構(gòu)，在熱堿溶液中易溶。 2.是前藥，代謝成聯(lián)苯乙酸發(fā)揮活性，

22、可避免直接服用聯(lián)苯乙酸對(duì)胃腸道的刺激作用，胃腸道反應(yīng)較小。 3.用于關(guān)節(jié)炎，也可用于牙痛、手術(shù)后疼痛和外傷疼痛。,小結(jié)：芳基乙酸類理化性質(zhì)、代謝特點(diǎn)和毒性1.具有酸性，對(duì)胃腸道有刺激，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)有影響。,1.結(jié)構(gòu)為芳基丙酸，（3個(gè)C），可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液。 2.1個(gè)手性碳，臨床使用消旋體，S（＋）型活性強(qiáng)， 體內(nèi)代謝R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成 S型。3.藥物相互作用：飲酒或與其他非甾體抗炎藥同用時(shí)會(huì)增加胃腸道副作用。

23、（乙酰氨基酚同用可增加對(duì)腎臟的毒副作用。與阿司匹林同時(shí)使用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。）與肝素、雙香豆素等抗凝藥同用時(shí)有增加出血的危險(xiǎn)。與呋塞米同用時(shí)，后者的排鈉和降壓能力減弱。與維拉帕米和硝苯地平同用時(shí)，本品的血藥濃度增高。,1.結(jié)構(gòu)為芳基丙酸，含萘環(huán)，遇光變色需避光保存。2.6-甲氧基的位置非常重要，若將此取代基移至其他位置，則抗炎活性減弱。3.臨床使用S-構(gòu)型右旋光學(xué)活性異構(gòu)體。4.與血漿蛋白有較高的結(jié)合能力，半衰期較長。,小結(jié)

24、一：芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系,1.分子內(nèi)有一平面結(jié)構(gòu)芳環(huán)或芳雜環(huán)。　　2.羧基與芳環(huán)之間有一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子。在羧基的α位有一個(gè)甲基（見布洛芬2位），以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛作用。　　3.在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基等。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，活性均有所增強(qiáng)。,小結(jié)二：芳基丙酸類非甾體抗炎藥的理化性質(zhì)：,

25、1.芳基丙酸類為有機(jī)酸類，具有酸性，因而對(duì)胃腸道有一定的刺激作用?！　?.這類藥物的羧基α位（見布洛芬2位）碳原子為手性碳原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常S異構(gòu)體的活性高于R異構(gòu)體。,芳基丙酸類,小結(jié)三：芳基丙酸類非甾體抗炎藥的代謝特點(diǎn)：　　在體內(nèi)手性異構(gòu)體間會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，通常是無效的R異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為有效的S異構(gòu)體。其中，以布洛芬最為顯著，發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)镾-（+）-布洛芬。,吡羅

26、昔康,1.結(jié)構(gòu)是1,2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3位有吡啶基?！　?.結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基（ 3,4位），雖無羧酸基團(tuán)，但因?yàn)榉肿又写嬖诨プ儺悩?gòu)，具有酸性。　　3.環(huán)氧酶抑制劑，半衰期長50h?！　?.代謝：生成吡啶羥基化衍生物和葡糖醛酸結(jié)合物，有小部分為苯環(huán)上的羥基化，還有水解、脫羧等產(chǎn)物。所有代謝物均無活性。,四、選擇性COX-2抑制劑　　環(huán)氧酶兩個(gè)亞性（ COX-1和COX-2），其中COX-2是導(dǎo)致炎癥的亞型。　　選擇性

27、抑制COX-2可避免胃腸道的副作用?！　】键c(diǎn)：近年來，臨床中發(fā)現(xiàn)選擇性COX-2抑制劑引起患者增加嚴(yán)重心血管血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。其原因是由于選擇性COX-2抑制劑可抑制血管內(nèi)皮的前列腺素生成，使血管內(nèi)的前列腺素和血小板中的血栓素動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，導(dǎo)致血栓素升高，促進(jìn)血栓形成?！　∷幤饭芾聿块T均要求對(duì)這類藥物的標(biāo)簽增加警示性標(biāo)注。,五、其他類（選擇性COX-2抑制劑）,在解熱鎮(zhèn)痛的同時(shí)，絕大多數(shù)非甾體抗炎藥常見的不良反應(yīng)是對(duì)消化系統(tǒng)的損害，這個(gè)

28、不良反應(yīng)從阿司匹林就開始了。例如我們今天經(jīng)常用小劑量阿司匹林來預(yù)防心腦血栓，但又怕阿司匹林損傷胃黏膜，于是把藥制成了腸溶片。有報(bào)告稱，長期使用非甾體抗炎藥，約有37％的患者發(fā)現(xiàn)有胃腸損傷，有24％的患者會(huì)有明顯的潰瘍。病人在接受這類藥物解熱鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，必須承受其嚴(yán)重的副作用。 科學(xué)家們不斷探索非甾體抗炎藥的作用機(jī)理，以便開發(fā)出療效更好、副作用更小的非甾體抗炎藥。,其他類（選擇性COX-2抑制劑）,環(huán)氧合酶（COX）有兩個(gè)亞型,COX

29、-1,COX-2,誘導(dǎo)酶，當(dāng)受到外來刺激時(shí)，活性增高，使炎癥組織的前列腺素合成增加，產(chǎn)生炎癥,正常組織成分,非甾體抗炎藥在抑制炎癥部位前列腺素合成的同時(shí)，也抑制了胃黏膜中前列腺素的合成。而且這種副作用與抗炎作用是平行的。,因此，人們開發(fā)了選擇性抑制COX-2的藥物來避免藥物對(duì)胃腸道的副作用，如塞來昔布,萬絡(luò)事件,藥學(xué)家們集中精力開始研發(fā)只抑制COX－2的非甾體抗炎藥，這種藥被稱為特異性COX－2抑制劑，人們對(duì)這種新藥翹首以待。 1998

30、年和1999年，根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX－2抑制劑相繼誕生了。第一個(gè)是塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆，另一個(gè)就是羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)。與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥相比，昔布類胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，這正是人們希望見到的。但天有不測(cè)風(fēng)云。2004年，一項(xiàng)為期3年的名為“萬絡(luò)預(yù)防腺瘤性息肉”的多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)提前結(jié)束。該項(xiàng)研究課題提示，在服用萬絡(luò)18個(gè)月以后的病人中，發(fā)生確定性心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)增加

31、了，這個(gè)結(jié)果迫使默沙東公司在10月1日宣布全球召回萬絡(luò)。,新知識(shí)、新技術(shù)、新信息,目前市售的NSAIDs按其抑制COX1和COX2的特性可以分為三類：第一類抑制COX1為主：有阿司匹林、炎痛喜康、消炎痛；第二類對(duì)COX1和COX2的抑制力大致相等，有萘普生、布洛芬、雙氯芬酸；第三類是選擇性抑制COX2的有美洛昔康、尼美舒利（商品名普威）及昔布類藥物。　　尼美舒利由美國Riker公司首先研制，1985年正式上市。該藥是世界上第一個(gè)上市的

32、選擇性COX-2抑制劑――一種最新型和特效的非甾體抗炎藥。在研制尼美舒利時(shí)，環(huán)氧合酶異構(gòu)體理論尚未被提出，但后來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室研究則顯示其對(duì)COX-2作用較強(qiáng)而對(duì)COX-1的作用很弱，所以不少學(xué)者稱之為選擇性COX-2抑制劑。,新知識(shí)---尼美舒利,國內(nèi)外有大量的臨床文獻(xiàn)資料顯示，尼美舒利與布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚 相比解熱鎮(zhèn)痛作用起效更快，不良反應(yīng)相當(dāng)。 2010年11月26日，在北京兒童用藥安全國際論壇上，相關(guān)醫(yī)學(xué)人員提醒，在兒童發(fā)

33、熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利，該藥對(duì)中樞神經(jīng)和肝臟造成損傷的案例時(shí)常出現(xiàn)。2011年5月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通知，修改尼美舒利說明書，并禁止尼美舒利口服制劑用于12歲以下兒童。,,同步測(cè)試,一、區(qū)別題布洛芬和吲哚美辛二、問答題1.假如你感冒發(fā)燒，感到頭痛，選用小劑量的阿司匹林腸溶片還是阿司匹林泡騰片，這兩種藥的結(jié)構(gòu)一樣嗎？它們的作用及用途一樣嗎？為什么多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥不能空腹服用，而要飯后服用呢？,課前回顧,1.說出青

34、霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。2.青霉素需制成粉針劑的原因是什么？3.說出青霉素的作用特點(diǎn)。,一、不耐酸，不能口服,6位側(cè)鏈引入吸電子基團(tuán)——耐酸青霉素,二、不耐酶，引起耐藥性,側(cè)鏈引入體較大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻——耐酶青霉素,三、抗菌譜窄,側(cè)鏈?；摩廖灰霕O性大的基團(tuán)——廣譜青霉素,青霉素的缺點(diǎn),耐酸半合成青霉素,青霉素V,,耐酶半合成青霉素,苯唑西林,,廣譜半合成青霉素,,氨芐西林,阿莫西林 Amoxicillin,,1.四個(gè)手性碳

35、原子，臨床用右旋體。2.兩性化合物。3.水溶液不穩(wěn)定。,過敏反應(yīng),注意啦,聚合反應(yīng),β-內(nèi)酰胺抗生素,β-內(nèi)酰胺環(huán)斷裂,聚合,高分子聚合物,,引起過敏反應(yīng),頭孢菌素中的過敏源主要決定于7－位的側(cè)鏈∴頭孢菌素類之間、頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)取決于側(cè)鏈?zhǔn)欠裣嗤嗤瑫r(shí)有交叉過敏反應(yīng)。,過敏反應(yīng),∴青霉素之間有強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng),在許多人的觀念中，口服青霉素是不需要做皮試的。目前已經(jīng)出現(xiàn)因服用口服青霉素致死的事件。按照國家有關(guān)

36、規(guī)定，為防止意外，服用口服青霉素前，也應(yīng)做皮試。 　科技之光網(wǎng)消息，青霉素是盡人皆知的抗菌藥物，它分注射和口服兩種類型，國內(nèi)口服青霉素生產(chǎn)廠家近百家，品種有阿莫西林、阿莫靈、阿莫仙、青霉素V鉀等等。由于一部分人對(duì)青霉素有過敏反應(yīng)，甚至發(fā)生過有人在距離20米遠(yuǎn)的地方一聞到青霉素就暈倒的事件，注射青霉素前做皮試在我國任何一家醫(yī)院都是不可或缺的手續(xù)。,新知識(shí),（二）頭孢菌素類,天然的頭孢菌素C,,天然的頭孢菌素C,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),1.

37、比青霉素穩(wěn)定：耐酶、耐酸2.毒性小3.很少或無交叉過敏現(xiàn)象,1.抗菌活性低2.口服不吸收,7位側(cè)鏈酰胺上的α－氨基己二酸親水性過強(qiáng),∴必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造的部位,頭孢菌素類藥物,頭孢氨芐 (頭孢力新,先鋒IV號(hào))Cefalexin,半合成第一代頭孢菌素,可口服,用于呼吸道、扁桃體、咽炎、尿路感染等,3位甲基，7位側(cè)鏈氨基,（三）單環(huán)β－內(nèi)酰胺類,又稱單環(huán)菌素,首先發(fā)現(xiàn)諾卡霉素,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),對(duì)酸堿穩(wěn)定,抗菌譜窄、抗

38、菌活性差,,結(jié)構(gòu)改造,氨曲南,氨曲南,第一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素(結(jié)構(gòu)簡單），對(duì)G－，尤其是銅綠假單胞菌有很強(qiáng)的抑制作用；對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定（ 2位甲基，增加對(duì)酶穩(wěn)定性）；不與青霉素類或頭孢菌素類產(chǎn)生交叉過敏（無相同抗原決定簇）,是抗生素發(fā)展的一個(gè)新的里程碑,,對(duì)G+無效,亞胺培南,（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：去S為二氫吡咯環(huán)，3位S末端N-亞胺甲基，增加穩(wěn)定性；（2）使用特點(diǎn)：單獨(dú)使用時(shí)， 受腎肽酶分解失活，需和酶抑制

39、劑西司他丁鈉合用。,（四）碳青霉烯類,（五）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,β -內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的一種保護(hù)性酶，能使β－內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵水解，生成無抗菌活性的物質(zhì)，從而產(chǎn)生耐藥性。,1.氧青霉烷類克拉維酸鉀（棒酸）,∴可與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，起協(xié)同作用（增強(qiáng)后者效力、減少后者用量）。如：奧格門?。死S酸-阿莫西林）用于治療耐羥氨芐西林細(xì)菌所引起的感染。,（五）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,2.青霉烷砜類舒巴坦鈉,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：青霉烷酸，S氧化成

40、砜，比克拉維酸穩(wěn)定。作用特點(diǎn)：廣譜，口服吸收差，需注射給藥。,（五）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒巴坦,氨芐西林,以次甲基連接,舒他西林,前藥,具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺酶的雙重作用；口服后迅速吸收。,,,,作業(yè),1. 為什么天然青霉素G不能口服?試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)修飾方法有那些？2.為什么頭孢菌素比青霉素更穩(wěn)定？3.說出β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類并舉例。4.查資料：鏈霉素、紅霉素。,課前回顧,1. 為什么天然青霉素G不能口服?試述半

41、合成青霉素的結(jié)構(gòu)修飾方法有那些？2.為什么頭孢菌素比青霉素更穩(wěn)定？3.說出β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類并舉例。,導(dǎo)入新課,,第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素,氨基糖苷類抗生素是由氨基糖（單糖或雙糖）與氨基醇形成的苷。由于含有氨基和其他堿性基團(tuán)，這類抗生素呈堿性，通常在臨床都被制成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽。它們對(duì)革蘭陰性桿菌有較強(qiáng)活性，特別是對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性。這類抗生素含多個(gè)羥基，為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，胃腸很少吸收，須注射

42、給藥。,口服治療腹瀉,氨基糖苷類是由鏈霉菌、小單胞菌和放線菌產(chǎn)生的,鏈霉菌,放線菌,一、毒性,絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性。另一個(gè)較大的毒性為對(duì)第八對(duì)顱腦神經(jīng)的損害作用，可引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童毒性更大,千萬注意,二、作用機(jī)制,影響了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，干擾了遺傳基因的識(shí)別,三、常用藥物,（1）天然的：鏈霉素、慶大霉素、新霉素、卡那霉素、大觀霉素（2）半合成的：阿米卡星,四、典型藥物Typica

43、l drugs,硫酸鏈霉素 Streptomycin Sulfate,,鏈霉胍,鏈霉糖,N－甲基－L－葡萄糖胺,,,,理化性質(zhì),（1）三個(gè)堿性中心： 2個(gè)強(qiáng)堿性胍基（PKa=11.5） 1個(gè)甲氨基（PKa=7.7） 可與礦酸或有機(jī)酸成鹽（2）鏈霉素在酸性或堿性條件下可變?yōu)殒溍闺液玩溍闺p糖胺（進(jìn)一步水解成鏈霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺）

44、 a、麥芽酚反應(yīng) b、坂口反應(yīng),麥芽酚反應(yīng),坂口反應(yīng),（3）硫酸鹽的鑒別,（4）氧化還原反應(yīng),硫酸慶大霉素Gentamycin Sulfate,2-脫氧鏈霉胺,紫素胺,N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺,是從小單胞菌產(chǎn)生的抗生素；藥用的為混合物,1. 五個(gè)堿性中心——Pka≈8 可與礦酸或有機(jī)酸成鹽2. 無UV吸收，（因?yàn)闊o共軛系統(tǒng)）3.茚三酮反應(yīng)4.硫酸鹽的鑒別,理化性質(zhì),第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)

45、酯類抗生素Macrolide Antibiotics,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征是都以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6一去氧糖縮合成堿性苷。按內(nèi)酯環(huán)大小，一般分為十四元環(huán)和十六元環(huán)兩個(gè)系列。十四元環(huán)的抗生素有紅霉素及其衍生物。十六元環(huán)的抗生素有柱晶白霉素、麥迪霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等。大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)G+作用較強(qiáng)，抗菌譜與青霉素相似。,一、作用機(jī)制,與細(xì)菌細(xì)胞的核糖體50S亞

46、基結(jié)合，而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,二、紅霉素及其衍生物,1952年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是紅色鏈絲菌產(chǎn)生的,紅霉素,缺點(diǎn),抗菌譜窄、口服吸收差、胃腸道反應(yīng)大、對(duì)酸極不穩(wěn)定,,結(jié)構(gòu)修飾,甲基化6位的羥基,克拉霉素,抗菌活性 強(qiáng)、耐酸、抗菌譜廣、血藥濃度高,將9位羰基轉(zhuǎn)化為肟、再進(jìn)行醚化，引入N、O的基團(tuán),,羅紅霉素,對(duì)酸穩(wěn)定、口服吸收快、毒副作用小,,,,電子等排原理,8位用F取代H,氟紅霉素,對(duì)酸穩(wěn)定、半衰期長、對(duì)肝無損害,紅霉素,

47、包括,紅霉素A紅霉素B紅霉素C,抗菌的主要成分,活性低、毒性大,活性低,紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和紅霉糖縮合而成的堿性苷,,,在高溫下可脫水成烯,理化性質(zhì),1.,2.,3.,羅紅霉素,阿奇霉素,第四節(jié) 四環(huán)素類抗生素,是放線菌產(chǎn)生的一類可口服的廣譜抗生素。分類： 天然四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素、金霉素 半合成四環(huán)素類：美他環(huán)素、多西環(huán)素等,,,四環(huán)素,1.氫化并四苯基本骨架（四個(gè)環(huán)）。2位酰胺基，4位二甲氨基

48、，6位甲基和羥基。四環(huán)素5位-H，土霉素-OH 2.酸性基團(tuán)：烯醇羥基（3,12位） 酚羥基（10位） 兩性化合物 3.堿性基團(tuán)：4位二甲氨基,,穩(wěn)定性,對(duì)酸堿都不穩(wěn)定1.酸性pH〈2下，C-6上羥基和C-5a上氫發(fā)生消除，生成無活性脫水物。2.酸性pH 2-6下，C-4上二甲氨基發(fā)生差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體毒性大。3.堿性pH 〉7.5下，C-6上羥基發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，導(dǎo)致C環(huán)

49、開環(huán)，生成內(nèi)酯。4.羥基、烯醇羥基、羰基與金屬螯合生成不溶性絡(luò)合物，如鈣離子形成四環(huán)素牙，孕婦兒童不宜服用。6位羥基除去，得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、美他環(huán)素）,鑒別反應(yīng),1.都含酚羥基和羰基，可與三氯化鐵形成螯合物而顯色。2.均與能硫酸發(fā)生顯色反應(yīng)。,其它四環(huán)素類藥物,其它四環(huán)素類藥物,第五節(jié) 其它抗生素,氯霉素原由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中所產(chǎn)生的廣譜抗生素，現(xiàn)已用化學(xué)方法合成。,注意,主要缺點(diǎn)是抑制骨髓造血功能，引起再

50、生障礙性貧血，故臨床使用受到限制。,優(yōu)點(diǎn),但迄今為止仍為傷寒、副傷寒及斑疹傷寒方面的首選藥，是其他抗生素?zé)o法代替的。,目的,消除氯霉素的苦味、增強(qiáng)抗菌活性、延長作用時(shí)間、減少毒性,棕櫚氯霉素、琥珀氯霉素等,我們是前藥,,結(jié)構(gòu)改造,氯霉素,合霉素是氯霉素外消旋體，療效是氯霉素的一半，已被淘汰。,★,★,D-（一）-蘇阿糖型有抗菌活性,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 對(duì)硝基苯、丙二醇、二氯乙酰胺,理化性質(zhì),1.性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱，水溶液煮沸5小時(shí)