尼扎替丁在健康受試者體內(nèi)生物等效性研究.pdf

1、生物等效性是指：在一個設(shè)計合理的研究中，活性成分或活性部分等效的制劑或其他可替換藥物，在相似條件下服用相同劑量，藥物的吸收速度和吸收程度沒有顯著性的差異。其活性成分到達作用部位的速度和程度無明顯差異。生物等效性研究是評價藥物質(zhì)量的一個重要方法，它通過對不同劑型的一種或兩種藥物的藥代動力學(xué)指標（如血藥濃度-時間曲線下面積、峰濃度和達峰時間）進行等效性分析，來評估含相同活性成分的不同藥品的質(zhì)量是否一致。因此，生物等效性是新藥，特別是含相同活

2、性成分的藥品申報與評審的重要內(nèi)容。在某些配方或生產(chǎn)發(fā)生變化的兩個產(chǎn)品間進行生物等效性研究，在藥物開發(fā)或藥物上市階段是非常重要的一項工作。生物等效性研究可用于新藥臨床期間：（1）對比早期和后期臨床試驗所用的制劑之間的差異；（2）臨床試驗和穩(wěn)定性研究中所用的制劑如果不同，可以對比這些制劑之間的差異；（3）臨床試驗制劑和將來上市的制劑之間的差異；（4）視情況，可以評價產(chǎn)品強度等效。在生物等效性研究中，試驗藥物的參數(shù)會與參比藥物的參數(shù)進行比較。

3、在每個實驗中，新制劑、采用新的生產(chǎn)方法或新的用途的藥物作為試驗藥物。受試制劑、以前的制劑、采用以前的生產(chǎn)方法或之前的用途的藥物作為參比藥物。
　　尼扎替丁是組胺H2受體拮抗劑，對由組胺、胃泌素和食物等刺激引起的胃酸分泌有抑制作用，主要用于治療和預(yù)防潰瘍，可用于胃食管反流病(GERD)和潰瘍性食管炎的治療和維持治療。對尼扎替丁中任何成分過敏者或?qū)ζ渌鸋2拮抗劑(如法莫替丁)過敏者禁用。本研究將以天津君安生物制藥有限公司生產(chǎn)的尼扎替丁

4、膠囊（規(guī)格：150mg）為參比制劑，考察山東鑫齊藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的尼扎替丁膠囊（規(guī)格：150mg）的人體相對生物利用度和人體生物等效性。目的：
　　采用高效液相串聯(lián)質(zhì)譜法建立人血漿中尼扎替丁血藥濃度的測定方法學(xué)并評價尼扎替丁膠囊在健康人體中的生物等效性。
　　方法：
　　血漿以甲醇直接沉淀蛋白，上清液用于目標物的檢測；色譜柱為Waters ACQUITY UPLC BEH C18；流動相為5 mmol·L-1醋酸銨水溶

5、液－甲醇（65:35， v/v）；流速：0.20 mL?min-1；進樣量：3?L；柱溫：35℃；樣品室溫度：6℃；采用電噴霧正離子模式電離，尼扎替丁和內(nèi)標雷尼替丁的監(jiān)測離子分別為(m/z)332.2→155.0，(m/z)315.2→130.0。采用隨機、自身前后雙交叉的實驗設(shè)計，22名健康男性受試者單劑量口服150mg兩種不同的尼扎替丁膠囊，采用DAS2.1軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)及相對生物利用度，評價生物等效性。藥時曲線下面積（AU

6、C）及峰濃度（Cmax）經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后做方差分析和雙單側(cè)t檢驗并計算90％可信區(qū)間；達峰時間（Tmax）進行非參數(shù)檢驗。
　　結(jié)果：
　　采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法，尼扎替丁的線性范圍為10-3000 ng·mL-1，回歸方程為：f=0.01197× C-0.00027，r=0.9974。尼扎替丁低、中、高3個濃度的回收率分別為（96.5±0.8）%、（101.1±2.0）%、（93.2±1.7）%，基質(zhì)效應(yīng)分別為（95.6±

7、3.7）%、（97.9±1.1）%、（92.2±5.5）%。參比制劑與受試制劑的Tmax分別為(1.11±0.41)h和(1.03±0.33)h；Cmax分別為(1297.18±339.27) ng?mL-1和(1333.64±334.68)ng?mL-1；t1/2分別為(1.71±0.18)h和(1.71±0.23)h；AUC0-12分別為(3466.63±675.08) ng·h·mL-1和(3517.27±794.10)ng·h·