厄洛替尼衍生物合成及生物活性研究.pdf

1、厄洛替尼是一種蛋白絡(luò)氨酸激酶抑制劑，含有喹唑啉骨架。在天然生物堿中存在喹唑啉衍生物，在藥物化學(xué)中喹唑啉骨架也是重要的結(jié)構(gòu)，許多含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出良好的抗癌、抗菌、消炎等作用。1，2，3-三氮唑是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥藥效基團，具有良好的生物兼容性和芳香性。多年來，以1，2，3-三氮唑通常作為一種重要的藥效基團，經(jīng)過點擊化學(xué)反應(yīng)將不同底物的藥效分子鏈接到一起，其經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造顯現(xiàn)出較好的效果。厄洛替尼作為一種抗癌藥，已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性

2、和不良反應(yīng)。本文首先論述了腫瘤的現(xiàn)狀、蛋白絡(luò)氨酸激酶抑制劑和1，2，3-三氮唑類化合物的生物活性。
　　其次，利用活性基團拼接法，以間苯胺類、氨基苯乙炔和4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉為為原料，經(jīng)過重氮化、芳氨縮合反應(yīng)、“Huisgen-click”反應(yīng)得到21種厄洛替尼鏈接的1，2，3-三氮唑類化合物。通過催化劑的篩選、反應(yīng)溶劑的篩選、反應(yīng)投料比的篩選、催化劑體系用量比例的控制以及反應(yīng)溫度的篩選，得到最優(yōu)的反應(yīng)條件

3、為:厄洛替尼與不同取代基的苯基疊氮摩爾比例為1∶1.2，抗壞血酸鈉用量為20 mol％，五水硫酸銅為10 mol％，反應(yīng)溶劑為水∶叔丁醇∶四氫呋喃=1∶1∶1，反應(yīng)溫度為80℃時，反應(yīng)可以順利進行，所得到的產(chǎn)率也很高。新化合物通過NMR、HMRS、熔點等分析手段進行了結(jié)構(gòu)確證。
　　再次，先采用抑菌圈法對所合成的21個厄洛替尼鏈接的1，2，3-三氮唑類化合物進行抗金黃色葡萄球菌、巨大芽孢桿菌（革蘭氏陽性菌）和大腸桿菌（革蘭氏陰性菌

4、）活性初篩，根據(jù)抑菌圈直徑來粗篩選出有明顯抑菌活性的，然后進行MIC測定。MIC結(jié)果表明，當芳基疊氮芳環(huán)上是吸電子基團時，化合物活性相對來說較好。有11個化合物最小抑菌濃度大于512μg/mL，有10個化合物最小抑菌濃度小于512μg/mL。在這10個化合物中，芳基疊氮芳環(huán)為F取代基時(2-14)，化合物活性最好，細菌最小抑菌濃度均為128μg/mL。再采用生長速率法對所合成的21種厄洛替尼衍生物進行了抗番茄灰霉病菌、辣椒炭疽病菌、水稻

5、紋枯病菌、玉米大斑的活研究，所有化合物均顯示出一定的抗真菌活性，其中化合物2-14對抗番茄灰霉病菌、水稻紋枯病菌活性最好，抑制率分別為35.7％和37.6％;化合物2-16對辣椒炭疽病菌、玉米大斑活性最好，抑制率分別為36.4％和37.1％。
　　最后采用MTT比色法對化合物進行了初步的體外抗肝癌HepG2活性測試。結(jié)果表明，部分化合物對肝癌HepG2增長有一定的抑制作用，其中化合物樣品7對HepG2具有顯著活性，IC50值為10