PolyQ結構域功能的初步研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、PolyQ疾病是一種神經(jīng)退行性疾病。該疾病的分子病理不甚明了,但過去的研究發(fā)現(xiàn)患者基因組經(jīng)常檢測到某些基因中重復CAG序列的延伸,導致基因產(chǎn)物的連續(xù)谷氨酰胺殘基多于正常,其延長程度似乎和疾病發(fā)生與嚴重程度存在一定的相關。多種功能各異的涉及PolyQ疾病的基因已被報道,其彼此間的內在聯(lián)系是該領域需要深入研究的一個重要方面。
  人體基因組存在許多表達富含谷氨酰胺的基因,這些基因是否和PolyQ疾病有關尚未研究清楚。許多這樣的基因在進

2、化上高度保守,例如我們前期研究較多的PTIP(Pax2Transactivation-domain Interacting Protein)基因。結構上PTIP蛋白由N端的2個BRCT結構域、C端的4個BRCT結構域和其間的谷氨酰胺富含區(qū)組成。PTIP的主要功能是作為表觀遺傳調控因子,參與基因激活相關的組蛋白修飾過程。同時,PTIP的BRCT結構域和DNA重組與DNA損傷修復應答關系密切。最近的文獻報道,PTIP谷氨酰胺富含區(qū)可能具有抑

3、制PolyQ相關的DNA損傷修復的功能,這引起了我們的關注。
  有趣的是,雖然果蠅PTIP蛋白(dPTIP)和哺乳動物PTIP在結構域組成十分相似,但其谷氨酰胺富含區(qū)域的長度大約是哺乳動物的4倍。在功能上,dPTIP和哺乳動物同源蛋白高度保守,異位表達小鼠PTIP(mPTIP)足以挽救dPTIP突變體果蠅的致死表型。如果谷氨酰胺富含區(qū)域妨礙DNA修復的假說成立,那么,在dP TIP突變體果蠅表達谷氨酰胺富含區(qū)域相對短得多的mPT

4、IP將會因為DNA修復功能的增強而具有更長的壽命,這將直接在體驗證該假說。
  因此,我們觀察了用mPTIP挽救dPTIP突變體果蠅的壽命,發(fā)現(xiàn)無論是25℃和還是18℃,與野生型果蠅相比,其壽命有一定延長,雖然幅度不大但具有統(tǒng)計學顯著意義。因此,我們認為PTIP中谷氨酰胺富含區(qū)域的長度與壽命有一定的相關聯(lián)系,polyQ序列越短,壽命越長。理論上,采用谷氨酰胺富含區(qū)域截短的dPTIP進行該項實驗更有說服力,相關實驗由于時間的限制和經(jīng)

5、驗的缺乏仍在進行中。
  PTIP和PolyQ疾病的關系研究的另一策略是直接表達PolyQ分子,然后改變PTIP基因的劑量,觀察PolyQ分子引起的神經(jīng)退行性性狀變化。我們采用人MJD突變分子中polyQ區(qū)段(MJD-78Q)的過表達果蠅進行該項實驗。結果表明引入dPTIP的插入突變后,MJD-78Q在果蠅復眼誘導的剛毛缺失,Rough,ommatidia排列混亂等神經(jīng)退行性性狀有所改善,而過表達mPTIP后這些表型沒有明顯改變。

6、這些結果表明PTIP對于由MJD-78Q誘導的神經(jīng)退化表型的修飾是具有一定的基因劑量依賴關系。
  最后,我們十分感興趣如何定義基因組中的polyQ基因,我們初步開發(fā)了針對單個蛋白序列的PolyQ評分軟件,可以選擇不同的步進窗口,直觀表現(xiàn)Q含量的分布圖,我們根據(jù)之前文獻報道的SP1與TAFⅡ110之間的相互關系,發(fā)現(xiàn)連續(xù)40個氨基酸序列中至少含有20個谷氨酰胺作為polyQ基因的定義可能優(yōu)于傳統(tǒng)的方法,這樣不僅縮短了polyQ區(qū)域

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