丁酸氯維地平靜脈注射用自乳化體系(CB-SMEDDS)的研究.pdf

1、丁酸氯維地平(Clevidipine Butyrate)為一個(gè)超短效L-型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，L-型鈣通道控制動(dòng)脈平滑肌去極化過程中鈣離子的流入。丁酸氯維地平是第一個(gè)靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，圍手術(shù)期急性血壓升高及高血壓危癥。本課題選用自乳化作為丁酸氯維地平靜脈注射給藥系統(tǒng)(Self-microemulsifying Drug Delivery System of Clevidipine

2、Butyrate for intravenousadministration，CB-SMEDDS)，考察靜脈注射用自乳化體系對(duì)丁酸氯維地平的影響，并與丁酸氯維地平脂肪乳(Lipid Emulsion of Clevidipine Butyrate，CB-LE)為丁酸氯維地平的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
　　通過單因素考察，確定了CB-SMEDDS的處方:丁酸氯維地平(CB)，100 mg;大豆油，**mg; E-80，**mg;無水乙醇

3、，6，000 mg。CB-SMEDDS用5％葡萄糖注射液水化成均一穩(wěn)定的乳液，粒徑為286.8±7.2 nm，PDI0.438±0.102。且能穩(wěn)定4h以上。
　　建立了藥物含量測(cè)定方法及有關(guān)物質(zhì)檢查方法，同時(shí)進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫與光照均使得制劑顏色變深，有關(guān)物質(zhì)增多;高溫下顏色變化更明顯，光照對(duì)制劑的含量下降影響較大，說明該制劑最好在低溫避光條件下貯存，為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的選擇提供了參考。
　　體外

4、釋放研究表明，CB-SMEDDS用5％葡萄糖注射液水化后形成的微乳，在12h內(nèi)可以釋放80％的藥物，而CB-LE只釋放40％的藥物，可以看出CB-SMEDDS有很明顯的速釋效果。
　　體內(nèi)外藥動(dòng)學(xué)研究顯示，較CB-LE，CB-SMEDDS的Cmax與AUC顯著降低，而Vd和CL顯著增大，表明自乳化體系在體內(nèi)可以更快的釋放出藥物，能夠更好的發(fā)揮藥物起效快的特點(diǎn);同時(shí)t1/2有所降低，在臨床中，可以縮短停止輸注后患者的恢復(fù)時(shí)間。

5、>　　在CB-SMEDDS的安全性的初步研究中，主要考察了該制劑的溶血性和刺激性。溶血性試驗(yàn)中，通過肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，CB-SMEDDS與CB-LE在3h內(nèi)均不會(huì)引起溶血和凝聚，3h觀察期結(jié)束后紫外分光光度法測(cè)定的各制劑各濃度的溶血率均＜5％。血管刺激性試驗(yàn)中，給藥期間，肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，5％葡萄糖組、CB-LE組和CB-SMEDDS組動(dòng)物整體無異常癥狀，5％葡萄糖組給藥部位無明顯癥狀;給藥后組織切片顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，各組均未出現(xiàn)明顯的出血，血