尼莫地平自微乳化舌下速溶片的研究.pdf

1、目的:二氫吡啶類(dihydropyridine，DHP)鈣阻滯劑是目前治療心腦血管疾病最主要的藥物之一。然而，該類藥物普遍存在著溶解性差，溶出速度慢，首過效應(yīng)強(qiáng)等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響了體內(nèi)生物利用度的提高，限制了其臨床應(yīng)用。尼莫地平(NimodipineNM)為典型的二氫吡啶類藥物，臨床應(yīng)用較多，適用于高血壓、缺血性腦血管疾病、蛛網(wǎng)膜下隙出血后腦血管痙攣、腦卒中、偏頭痛，對急性腦梗死、心絞痛、心肌梗塞以及突發(fā)性耳聾也有良好的療效。是目前腦血

2、管疾病治療的首選藥物。在現(xiàn)有尼莫地平已上市劑型中有注射劑、片劑和膠囊劑，但這些劑型普遍存在注射劑依從性差，片劑和膠囊劑藥物溶解和溶出難等缺點(diǎn)。
　　 固體自微乳化釋藥系統(tǒng)(solid self emulsifying drug delivery system，S-SMEDDS)是由藥物、油相、非離子型表面活性劑、助表面活性劑與適宜的固體材料混合制備成的固體制劑。它可以在輕微攪拌下遇水分散而自發(fā)形成澄清的水包油乳劑。S-SEDDS

3、兼顧自微乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDS)和固體制劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，具體是:1.可提高難溶性藥物的溶解度、溶出速度以及生物利用度，減小胃腸道刺激;2.增加制劑穩(wěn)定性、延長貯存時間、服用方便，提高患者順應(yīng)性等特點(diǎn)。口腔黏膜給藥系統(tǒng)是將藥物制備成適宜劑型并通過舌下給藥的方式進(jìn)行給藥，它可分為:舌下粘膜給藥制劑，頰粘膜給藥制劑和口腔局部使用制劑。其中舌下給藥制劑研究最多，優(yōu)點(diǎn)有:1.舌下粘膜血管豐富，通透性好，吸收迅速，起效快。2.特別適合老人，小孩及吞

4、咽困難的患者，使用方便，依從性好。3.藥物可避免胃腸道酶破壞和肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度。4.舌下給藥可減輕藥物對胃腸道和肝臟的毒副作用。本文擬結(jié)合固體自微乳化釋藥系統(tǒng)和口腔黏膜給藥系統(tǒng)的劑型優(yōu)勢，以Captex200P、CremophorEL、Labrasol為自微乳化輔料，制備了尼莫地平自微乳化釋藥系統(tǒng)(NM-SMEDDS)，最后篩選固體吸附載體及片劑輔料研制了尼莫地平自微乳化(NM-SMEDDS)舌下速溶片，并對它們的體外質(zhì)量以

5、及體內(nèi)藥動學(xué)進(jìn)行了研究和探討。
　　 方法:本文首先以溶解度試驗(yàn)測定各輔料對藥物的溶解行為，挑選溶解能力強(qiáng)的輔料進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn):以相容性試驗(yàn)考察油相與表面活性劑(SA)混合后的相容性和乳化情況，并結(jié)合分散后含藥微乳穩(wěn)定性來篩選最佳油相和SA;以有效自微乳化區(qū)域面積為指標(biāo)，通過制作偽三元相圖來篩選助表面活性劑(CoSA)，同時，也可確定油相和SA/CoSA的極值范圍;再以油相和SA/CoSA作為自變量，采用兩因素、五水平的星點(diǎn)設(shè)計(jì)

6、-效應(yīng)面法進(jìn)行優(yōu)化，得到最佳SMEDDS處方;隨之測定尼莫地平在SMEDDS中的飽和溶解度并觀察分散后微乳穩(wěn)定性的情況來確定載藥量;按最佳處方組成制備NM-SMEDDS，并對其體外溶出度、自微乳化效率影響因素及初步穩(wěn)定性進(jìn)行考察。其次，以最大飽和量，口感為指標(biāo)篩選固體吸附載體的種類，考察其對NM-SMEDDS粉末流動性及溶出度的影響來確定吸附載體的量;隨后通過單因素考察篩選制備方法以及影響處方的幾個主要因素，以正交設(shè)計(jì)方法優(yōu)化得到最佳處

7、方，并對處方進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)以及穩(wěn)定性考察。最后，對兩種制劑進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，本文采用單劑量隨機(jī)交叉口服普通制劑和NM-SMEDDS舌下速溶片，動物給藥前及給藥后0.17、0.33、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0h耳緣靜脈取血，分離純化并測定其中的尼莫地平含量，采用DAS2.1.1軟件對結(jié)果進(jìn)行藥代學(xué)擬合分析。
　　 結(jié)果:經(jīng)溶解度試驗(yàn)結(jié)果顯示，油酸乙酯、Captex200P、Cremop

8、hor EL、CremophorRH40、吐溫80、Labrasol、Transcutol P對尼莫地平的溶解度較大;考察各油相+SA組分的相容性發(fā)現(xiàn)，Captex200P與EL要優(yōu)于其他組分，且分散后含藥微乳穩(wěn)定性相對較高;通過偽三元相圖結(jié)果顯示，Captex200P+EL與Labrasol所形成的有效自微乳化區(qū)域比Transcutol P更大，同時，形成的微乳更清澈、明亮:以星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化SMEDDS處方，得最佳處方比例為3

9、0∶47∶23;測得尼莫地平在SNEDDS中飽和溶解度為137.38mg/g，即處方最高載藥量為13.738％(w/w)，但體外分散試驗(yàn)結(jié)果顯示，載藥量＞9％，藥物有析出。因此，載藥量應(yīng)≤9％，故本文最終確定為9％，即90mg/g;在溶出度試驗(yàn)中，NM-SMEDDS于1h內(nèi)累積釋放可達(dá)98.69％，約為原料藥的4.76倍，市售片劑的3.75倍;在考察自微乳化效率影響因素試驗(yàn)中，結(jié)果顯示分散介質(zhì)和稀釋倍數(shù)對自乳化效率的影響不明顯，而攪拌速

10、度、溫度、藥物對其影響較大，主要表現(xiàn)在自微乳化時間隨著攪拌速度和溫度的提高而逐漸減小，而當(dāng)加入藥物的量超過12％時，其微乳不穩(wěn)定，有大量藥物析出，溶液外觀變成渾濁;在初步穩(wěn)定性試驗(yàn)當(dāng)中，本文主要以各處方的外觀、自微乳化時間、粒徑大小、藥物含量為指標(biāo)來進(jìn)行考察，結(jié)果顯示NM-SMEDDS在高溫(60℃)、低溫(4℃)條件下各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，而在強(qiáng)光4000±5001x條件下時，其藥物含量發(fā)生了明顯變化，10天內(nèi)從99.20％下降到79

11、.54％;在NM-SMEDDS舌下速溶片研究當(dāng)中，選擇吸油性能優(yōu)越的Aerosil-300作為吸附載體，且以Aerosil-300:NM-SMEDDS=0.7∶1比例混合時NM-SMEDDS粉末流動性及溶出度較好;隨后通過單因素考察發(fā)現(xiàn)，粉末直接壓片所得片劑的崩解性能更好，且制備工藝簡單，利于工業(yè)化生產(chǎn);同時，對各輔料篩選中，PVPP、MCC、阿斯巴甜對處方崩解時間及口感的影響較為顯著，故以其作為主要影響因素進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，優(yōu)化得出最佳處

12、方組成:NM-SMEDDS粉末:68.6％，甘露醇:12.4％，MCC.8％，PVPP:8％，阿斯巴甜:3％;按照該最佳處方與制備工藝，所制備NM-SMEDDS舌下速溶片，其外觀，乳化后粒徑、含量、含量均勻度、崩解時間、潤濕時間、溶出以及口感等質(zhì)量指標(biāo)均符合舌下片的有關(guān)質(zhì)量要求，達(dá)到了實(shí)驗(yàn)預(yù)期目標(biāo)。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，結(jié)果表明該舌下速溶片在強(qiáng)光(4000±5001x)、高濕(室溫，RH9.25％)條件下不穩(wěn)定，易引起片劑含量降低(10天內(nèi)含

13、量從99.60％下降至88.55％)和表面粗糙。在體內(nèi)藥動學(xué)試驗(yàn)中，本文采用DAS2.1.1軟件對兩種制劑藥代動力學(xué)各數(shù)據(jù)進(jìn)行非房室模型擬合，比較舌下片組和普通片組在兔體內(nèi)藥代動力學(xué)特征，結(jié)果顯示，舌下片組吸收速度較快，Tmax為(0.92±0.20)h，比普通片組快1倍多;舌下片組血漿中Cmax為(108.67±18.38)μg/L，與普通片組Cmax相比顯著提高(P＜0.001)，且舌下片組的AUC(0-t)是普通片組AUC(0-t

14、)的1.72倍，呈顯著性差異(P＜0.001)。
　　 結(jié)論:本文通過對NM-SMEDDS舌下速溶片的體外質(zhì)量評價(jià)和體內(nèi)藥代動力學(xué)研究，表明新劑型具有一定的優(yōu)越性及可行性。主要體現(xiàn)在處方的制備及工藝篩選、優(yōu)化方法簡單可行且容易控制，有利于工業(yè)化生產(chǎn);體外質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，按最佳處方所制備的舌下速溶片口感較好，崩解及潤濕時間較短，穩(wěn)定性較好且溶出度顯著提高;體內(nèi)藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，相比普通片，舌下速溶片中藥物吸收速度更快，達(dá)峰