Th1-Th2細胞因子與特發(fā)性肺纖維化預后關聯(lián)性的研究.pdf

1、特發(fā)性肺纖維化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是原因不明、局限于肺部、進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現(xiàn)為普通型間質性肺炎(Usualinterstitialpneumonia，UIP)。IPF預后差，診斷后中位生存期3至5年。目前尚無有效的治療手段。其自然病程及個體差異較大，難以預測，且目前無很好的預后評估指標。有研究表明1型輔助性T細胞/2型輔助性T細胞(Th1/Th2)細胞因子的

2、失衡在纖維化發(fā)生過程中起重要作用。γ干擾素(IFN-γ)和白細胞介素4（IL-4）分屬于Th1和Th2重要的代表性細胞因子。外周血和支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolarlavagefluid，BALF)中的Th1/Th2細胞因子可能作為判定患者病情進展及預后的一項重要的參考指標，具有較大的研究價值。
　　 目的:證實IPF患者就診時血清、BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）是否存在失衡;探討血清中Th1/

3、Th2（IFN-γ/IL-4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）的相關性;探討IPF患者就診時血清、BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)與疾病預后的關系。
　　 方法:在我院呼吸科門診或住院患者中，選取IPF患者為實驗組，選取胸部影像學正常的咳嗽或胸悶患者作為對照組，該組患者行支氣管鏡是為了明確診斷，且鏡檢未見明顯異常、支氣管肺泡灌洗液細胞學常規(guī)檢查無嗜酸粒細胞升高。在患者及家屬知情同意下，留取血清和

4、支氣管肺泡灌洗液標本。在2005年7月至2009年7月我院呼吸內科門診及住院診斷的間質性肺疾病患者中，參照2011年ATS/ERS/JRS/ALAT制定的IPF非創(chuàng)傷性診斷標準共篩選出IPF患者68例，并選取血清對照組20例、BALF對照組10例。68例IPF患者進行肺功能檢測、呼吸困難評分、動脈血氣檢測、6分鐘步行試驗(6-minutewalkingtest，6MWT)和胸部高分辨率螺旋CT（High-resolutioncomput

5、edtomography，HRCT）評分，同時留取血清和BALF標本，應用酶聯(lián)免疫吸附測定（Enzyme-linkedimmuno-sorbentassay,ELISA）檢測血清和BALF中的IFN-γ、IL-4水平。通過t檢驗檢測IPF血清和BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)是否存在失衡。將IPF患者的血清中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)及BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)進行pearson相關性分

6、析。定性變量的組間生存率比較應用Kaplan-Meier統(tǒng)計，方法采用log-rank檢驗。定量變量以各變量的中位數(shù)±2倍標準差為截點(cutoff)分為兩組進行組間生存率Kaplan-Meier比較。單因素和多因素Cox比例風險回歸用于檢測參數(shù)的死亡風險度。統(tǒng)計IPF患者就診時血清和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）與預后的關聯(lián)性。
　　 結果:IPF患者均存在限制性通氣功能障礙:用力肺活量實際值占預計值百分比(

7、FVC％)（62±17），肺總量實際值占預計值百分比(TLC％)（58±15）;并存在彌散功能障礙:一氧化碳彌散量實際值占預計值百分比(DLCO％)（59±16）。呼吸困難評分輕度下降:8±4分。其中42例(62％)出現(xiàn)杵狀指，66例(97％)肺部聽診存在帛裂音，6分鐘行走距離為337±81米。胸部HRCT表現(xiàn)包括磨玻璃影和纖維化，且纖維化程度大于磨玻璃影。磨玻璃影評分為0.95±0.5分，纖維化影評分為2.11±0.6分。IPF患者診

8、斷后的中位生存期為29個月。IPF組基線血清中IFN-γ水平(211±41pg/mL)低于對照組(317±50pg/mL)(P＜0.05);在IPF患者的基線BALF中也有同樣的發(fā)現(xiàn):IPF患者IFN-γ水平為206±44pg/mL，低于對照組252±19pg/mL(P＜0.05)。IPF組基線血清中IL-4水平(282±81pg/mL)高于對照組(223±30pg/mL)(P＜0.05);在IPF患者的基線BALF中亦有同樣的發(fā)現(xiàn):I

9、PF患者為292±82pg/mL，高于對照組186±30pg/mL(P＜0.05)。與對照組相比，IPF患者基線血清中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）（0.8±0.4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）比值（0.8±0.3）明顯降低(P＜0.05)。血清中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）相關系數(shù)為0.982，呈正相關。單因素Cox比例風險回歸分析顯示血清中IL

10、-4(Ward=33.8,P＜0.0001)、BALF中IL-4(Ward=33.74,P＜0.0001)、診斷前病程(Ward=4.43，P=0.035)、殘氣容積實際值占預計值百分比(RV％)（Ward=4.58，P=0.032）、最大去氧飽和度(Ward=5.14，P=0.023)和胸部HRCT纖維化影評分（Ward=20.69，P＜0.0001）等參數(shù)的死亡風險度大于1。而血清IFN-γ（Ward=28.65，P＜0.0001）

11、、血清Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）(Ward=40.51,P＜0.0001)、BALF中IFN-γ(Ward=25.61,P＜0.0001)、BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）（Ward=41，P＜0.0001）、靜息氧分壓(PaO2)(Ward=6.56,P=0.01)、氧飽和度(SaO2％)(Ward=27.06,P＜0.0001)、FEV1％(Ward=4.7,P=0.03)、FVC％(Ward=5.84,

12、P=0.016)、DLCO％（Ward=15.05，P＜0.0001）、胸部HRCT磨玻璃影評分（Ward=7.3，P=0.007）等參數(shù)的死亡風險度小于1。多因素Cox比例風險回歸分析發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)(HR=0.02,95％CI0.002～0.105,Wald值=18.45，P＜0.0001)、SaO2％(HR=0.77,95％CI0.645～0.894,Wald值=11.38，P=0.001)

13、、磨玻璃影評分(HR=0.22，95％CI0.092～0.515，Wald值=12.04，P=0.001)的死亡風險度小于1。
　　 結論:本研究證實了IPF患者血清和BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)存在失衡。血清中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）呈正相關。多因素Cox比例風險回歸分析發(fā)現(xiàn)BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）與IPF患者預后呈正關