雌激素和胰島素樣生長因子1協(xié)同促進(jìn)小鼠肺腺癌進(jìn)展的實驗研究.pdf

1、目的:眾多研究發(fā)現(xiàn),雌激素(estrogenreceptor,ER)和胰島素樣生長因子1受體(Insulin-likegrowthfactor-1receptor,IGF-1R)兩條信號通路各自在肺癌的惡性進(jìn)展中起重要的促進(jìn)作用,但它們之間有無協(xié)同促進(jìn)作用尚無報道。我們在先前研究發(fā)現(xiàn)人肺癌組織和細(xì)胞中雌激素上調(diào)肺癌中IGF-1R信號通路基礎(chǔ)上,采用實驗動物模型探討雌激素與IGF-1在小鼠肺癌進(jìn)展中有無協(xié)同促進(jìn)作用及其可能的機(jī)制。

2、　　方法:昆明雌鼠切除卵巢后,建立烏拉坦誘導(dǎo)小鼠肺腺癌模型,分為17β-雌二醇(Estradiol,E2,ER配體)組、E2+氟維司群(Fulvestrant,Ful,雌激素抑制劑)組、IGF-1(IGF-IR配體)組、IGF-1+AG1024(IGF-1抑制劑)組、E2+IGF-1組、E2+IGF-1+Ful+AG1024組、空白對照組進(jìn)行相應(yīng)處理,滿14周處死小鼠檢測成癌率等肺腺癌生長情況。采用組織芯片-免疫組織化學(xué)(TMA-IHC

3、)法檢測各組肺癌組織ERα/ERβ/IGF-1/IGF-1R/Ki67表達(dá),Western-blot檢測IGF-1/p-ERβ/p-IGF-1R/p-MAPK/p-AKT表達(dá),熒光定量PCR檢測ERβ/ERβ2/IGF-1R的mRNA表達(dá)。
　　結(jié)果:小鼠肺腺癌模型的總成瘤率為93.88％(46/49),總成癌率為75.51%(37/49)(病理診斷為肺腺癌);肺結(jié)節(jié)數(shù)、腫瘤分級、腫瘤指數(shù)、肺臟器指數(shù)在配體組顯著高于相應(yīng)配體+抑制

4、劑組(P<0.05),E2+IGF-1組體重增長、肺結(jié)節(jié)數(shù)、腫瘤分級、腫瘤指數(shù)、肺臟器指數(shù)顯著高于E2組(P=0.045,0.010,0.011,0.010,0.001)、IGF-1組(P=0.031,0.002,0.011,0.002,0.000)和對照組(P=0.017,0.000,0.000,0.000,0.000)。與此相一致,肺癌組織中ERβ/p-ERβ/ERβ2/IGF-1/IGF-1R/p-IGF-1R/p-MAPK/p-

5、AKT/Ki67在蛋白水平和/或mRNA表達(dá)水平E2組顯著高于E2+Ful組和對照組,IGF-1組顯著高于IGF-1+AG1024組和對照組,E2+IGF-1組顯著高于E2組、IGF-1組和對照對(p值均小于0.05)。
　　結(jié)論:本實驗在昆明小鼠肺腺癌模型首次發(fā)現(xiàn)雌激素與IGF-1協(xié)同促進(jìn)小鼠肺腺癌進(jìn)展,其機(jī)制可能與激活MAPK和AKT信號通路有關(guān),其中ERβ1、2與IGF-1R可能在這種協(xié)同作用中扮演重要角色。因此聯(lián)合阻斷雌激