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文檔簡介
1、背景與目的: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病,氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展,主要累及肺臟,但也可引起全身(或肺外)的不良效應(yīng)。氣道重構(gòu)、肺動(dòng)脈高壓是COPD病情加重、預(yù)后不良的信號,影響患者的死亡率及生活質(zhì)量。目前缺乏針對緩解期氣道炎癥有效手段,大部分00PD患者長期吸人糖皮質(zhì)激素并不能有效遏制氣道慢性炎癥及肺功能惡化。為了更好地控制氣道炎癥,臨床需要一種替代的治療藥物。 過氧化物酶體增殖物
2、激活受體-γ(PPAR-γ)是一種配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,屬類固醇激素2型核受體超家族,對機(jī)體代謝過程起重要調(diào)節(jié)作用。近年來熒光免疫等方法發(fā)現(xiàn),炎癥細(xì)胞、氣道上皮、支氣管黏膜下層、氣道及血管平滑肌細(xì)胞具有PPAR-γ的表達(dá)。哮喘及其他氣道疾病的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示,PPAR-γ配體或激動(dòng)劑能夠提高細(xì)胞核內(nèi)PPAR-γ的表達(dá)水平,下調(diào)前炎癥基因的表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥免疫反應(yīng),影響炎癥介質(zhì)產(chǎn)生;誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞分化、凋亡,抑制增殖,從而抑制氣道炎
3、癥和重構(gòu),這種抗炎、抗增殖、促進(jìn)凋亡的特性,提示它可能在哮喘、COPD等氣道炎癥性疾病的治療方面具有潛在的價(jià)值。 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)患者肺組織中PPAR-γ表達(dá)下降。在肺動(dòng)脈高壓大鼠試驗(yàn)中,PPAR-γ激動(dòng)劑能夠降低肺動(dòng)脈壓力,逆轉(zhuǎn)右心室肥厚及胰島素抵抗。此外與系統(tǒng)性炎癥相關(guān),COPD患者的心血管疾病及2型糖尿病的危險(xiǎn)性增加。而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),COPD急性加重期患者常常存在明顯的糖脂肪代謝異常。冠心病及腦梗死患者外周血淋
4、巴細(xì)胞及單核,巨噬細(xì)胞PPAR-γmRNA表達(dá)下降,并與冠狀動(dòng)脈病變類型及病變支數(shù)負(fù)相關(guān)。COPD所致的肺動(dòng)脈高壓患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中PPAR-γmRNA表達(dá)水平如何,目前國內(nèi)外報(bào)道不多。本實(shí)驗(yàn)觀察了COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中PPAR-γ的表達(dá)變化,PPAR-γ的表達(dá)水平與肺動(dòng)脈壓力之間的關(guān)系,以及血糖、胰島素水平與PPAR-γ的關(guān)系,初步探討了PPAR-γ在COPD所致的肺動(dòng)脈高壓中的作用。 方法:
5、 根據(jù)2007年我國慢性阻塞性肺疾病診治指南和GOLD關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),共收集2007年7月至2008年1月期間63例COPD患者的臨床資料及外周血標(biāo)本。其中30例患者超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈收縮壓≥40mmHg,入選為COPD合并肺動(dòng)脈高壓組(PAH組),肺動(dòng)脈收縮壓<40mmHg的患者入選為COPD組(COPD組)。同時(shí)排除COPD合并肺栓塞、腫瘤、高血壓、腦梗死、冠心病、糖尿病、肝炎、肝硬化、腎功能衰竭、風(fēng)濕免疫性疾病、艾滋病、
6、自身免疫性甲狀腺炎、血液病。排除先天性心臟及肺血管疾病、左心室功能衰竭、二尖瓣狹窄或反流、心包積液等。患者6個(gè)月內(nèi)未規(guī)則地使用口服糖皮質(zhì)激素,吸入性糖皮質(zhì)激素倍氯米松劑量小于1000μg/日。20例老年健康體檢者作為對照組。采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法測定外周血中PPAR-γmRNA表達(dá);放射免疫分析法檢測血漿空腹胰島素(FIN);葡萄糖氧化酶法測定外周血空腹血糖(FPG),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)。分析PPAR-γmRNA與肺動(dòng)
7、脈壓力、IRI、FPG的相關(guān)性。 結(jié)果: COPD組及PAH組與對照組相比:PPAR-γmRNA的表達(dá)水平明顯下降(相對于對照組的表達(dá)量分別為0.213,0.003,P值均小于0.05)。肺動(dòng)脈壓力在COPD組與對照組之間無顯著性差異(25.58±5.57mmHg,22.00±2.88mmHg,p=0.10),但PAH組顯著性升高(60.43±11.06mmHg,22.00±2.88mmHg,p<0.05)。COPD組及
8、PAH組與對照組相比,F(xiàn)PG升高(6.26±1.60,6.96±1.76,4.58±0.25,P值均小于0.05),F(xiàn)IN升高(11.52±4.77、15.19±6.30、5.77±1.02,P值均小于0.05),IRI升高(3.25±1.78,4.96±2.95,1.17±0.19,P值均小于0.05)。PAH組與COPD組相比較:PPARγmRNA表達(dá)下降更加明顯(p<0.05),肺動(dòng)脈壓力增高(60.43±11.06mmHg,25
9、.58±5.57mmHg,p<0.05),F(xiàn)PG升高無顯著性差異(p=0.275),F(xiàn)IN、IRI明顯升高(p值均小于0.05)。PPAR-γmRNA表達(dá)水平與肺動(dòng)脈壓力、FPG、FIN、IRI呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.683,-0.476,-0.553,-0.589,P值均小于0.05)。 結(jié)論: ①COPD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中PPAR-γ表達(dá)下調(diào),合并肺動(dòng)脈高壓患者PPAR-γ表達(dá)下調(diào)更為明顯,PPAR-γ表達(dá)水平
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