1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮類姜黃素類似物的合成及其抗炎活性研究.pdf

1、炎癥是復(fù)雜的生理反應(yīng)的一部分，它可以被燒傷感染、病原體和化學(xué)刺激物等有害的刺激而激發(fā)。敗血癥又稱周身炎癥反應(yīng)綜合征，在嚴(yán)重感染過(guò)程中會(huì)表現(xiàn)出細(xì)胞因子風(fēng)暴和器官衰竭等特征。更重要的是，炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)和持久的產(chǎn)生將會(huì)導(dǎo)致包括感染性休克在內(nèi)的嚴(yán)重后果。同樣的，細(xì)胞因子在敗血癥的發(fā)展中扮演著一個(gè)重要的角色。所以靶向前炎性細(xì)胞活素或者能夠抑制細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)的小分子化合物成為了新藥發(fā)展的焦點(diǎn)針對(duì)炎性疾病。
　　在之前的研究中，姜黃素被報(bào)道

2、具有多種生物活性，包括抗炎、抗腫瘤和抗氧化等，但是又同時(shí)具有化學(xué)不穩(wěn)定性和較差的新陳代謝能力。因此，對(duì)姜黃素的修飾可以致力于新型治療候選物的發(fā)現(xiàn)。在本課題組的前期研究中，我們?cè)O(shè)計(jì)和合成了許多具有對(duì)稱性結(jié)構(gòu)的單羰基姜黃素類似物，并且探討了該類化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和藥理學(xué)活性。通過(guò)高效液相色譜測(cè)定吸光度的方法證實(shí)了該類化合物的穩(wěn)定性的確優(yōu)于先導(dǎo)物姜黃素，并且同時(shí)具有較好的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。從目前來(lái)看，國(guó)內(nèi)外對(duì)不對(duì)稱姜黃素類似物的研

3、究少之又少，僅僅少數(shù)的研究對(duì)此類化合物的藥理活性進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)。對(duì)于具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的單羰基姜黃素類似物的研究還有很大的發(fā)展空間，并且對(duì)于其抗炎方面的探索仍是一片未知。在本文中，我們利用關(guān)鍵的克萊森-施密特縮合反應(yīng)原理設(shè)計(jì)合成了69個(gè)單羰基姜黃素衍生物，并且通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)其抗炎活性進(jìn)行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分對(duì)稱性單羰基姜黃素類似物和小部分不對(duì)稱類似物展現(xiàn)出良好的抑制脂多糖(LPS)刺激的巨噬細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)。這一結(jié)果通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助

4、分析對(duì)其定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)苯環(huán)上取代基的不同好和其藥理活性具有相關(guān)性，且具有對(duì)稱性和雜環(huán)型骨架的新型單羰基姜黃素類似物的抗炎活性比較好。在所有的衍生物中，化合物S1-S5，AS29，3b8，3b9，3c5，3c6，3d13和3d15對(duì)TNF-α和IL-6的釋放成劑量依賴性的抑制模式，而且同時(shí)展現(xiàn)出極好的化合物穩(wěn)定性和極低的肝細(xì)胞毒性。此外，我們進(jìn)一步挑選了四個(gè)活性化合物進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)化合物S1，S4，3b8和3b9對(duì)L