姜黃素類似物設(shè)計(jì)、合成及其對(duì)乙醛脫氫酶1的抑制與抗腫瘤活性的研究.pdf

1、乙醛脫氫酶1(Aldehyde dehydrogenase1，ALDH1)是一種可降解細(xì)胞內(nèi)有毒醛從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的醛氧化酶，主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，少數(shù)分布在線粒體中，在輔酶Ⅰ的參與下可以將體內(nèi)的視黃醛和脂肪醛等氧化成相應(yīng)的酸。近年研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，ALDH1對(duì)腫瘤干細(xì)胞的分離、鑒定、診斷、治療，以及腫瘤預(yù)后及腫瘤細(xì)胞耐藥性等具有重要的作用。姜黃素是一種來源于中藥姜黃的主要有效成分，大量文獻(xiàn)表明，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗

2、癌、治療老年癡呆、降血脂等多種功效。本實(shí)驗(yàn)課題組前期研究并報(bào)道了姜黃素及其姜黃素類似物對(duì)具有高表達(dá)ALDH1的腫瘤細(xì)胞PC-3、H1299和HT-29有良好的抑制活性。
　　本文以姜黃素及其類似物為基礎(chǔ)，研究了其對(duì)乙醛脫氫酶1的抑制作用，并同時(shí)測(cè)試了抗腫瘤活性。主要包括以下方面:
　　(1)對(duì)姜黃素及姜黃素類似物進(jìn)行了ALDH1的抑制作用篩選，結(jié)果表明:化合物6的抑制濃度IC50達(dá)到3.41μmol/L，與陽性對(duì)照物二硫侖(

3、IC502.91μmol/L)的抑制活性相近，但比姜黃素（IC5036.9μmol/L）的活性高10倍。
　　(2)基于姜黃素類似物對(duì)ALDH1的抑制活性測(cè)試數(shù)據(jù)，通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的CoMFA和CoMSIA方法，建立了3D-QSAR模型。模型值如下:q2分別為0.597和0.56，最佳組分?jǐn)?shù)為8和6，非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)r2為0.998和0.987;所建立的模型具有穩(wěn)定性和較好的預(yù)測(cè)性。從3D-QSAR模型中可知，以母體戊二烯酮結(jié)

4、構(gòu)的化合物，當(dāng)增加兩端苯環(huán)的氫鍵受體和吸電子取代基，以及增加戊二烯酮母體結(jié)構(gòu)的氫鍵供體及增大體積結(jié)構(gòu)時(shí)，化合物對(duì)ALDH1的抑制活性增強(qiáng)。通過3D-QSAR結(jié)果，設(shè)計(jì)并合成了20個(gè)新型的姜黃素類似物，所有化合物的結(jié)構(gòu)均通過質(zhì)譜、核磁碳譜及核磁氫譜等手段進(jìn)行表征，確定了所合成的化合物均是目標(biāo)產(chǎn)物。
　　(3)應(yīng)用MTT染色法測(cè)試姜黃素類似物對(duì)人肺癌H1299細(xì)胞，結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞和人前列腺癌PC-3細(xì)胞的抗癌活性。半數(shù)抑制濃度I