含吡唑結(jié)構(gòu)的姜黃素單羰基類似物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、目的：以姜黃素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成其含吡唑結(jié)構(gòu)的單羰基類似物(1E，4E)-1-(吡唑-4-基)-5-苯基-1，4戊二烯-3-酮衍生物，并用MTT法評(píng)價(jià)其對(duì)人胃癌細(xì)胞(SGC7901)、人肝癌細(xì)胞(HepG2)和人肺癌細(xì)胞(A549)的抑制活性，以期得到抗腫瘤活性更強(qiáng)的新型化合物。
　　方法：⑴以單羰基結(jié)構(gòu)取代姜黃素中不穩(wěn)定的二羰基結(jié)構(gòu)，并用吡唑芳雜環(huán)替代苯環(huán)設(shè)計(jì)了15個(gè)姜黃素的類似物I1-I15。其合成方法為:以苯肼為起始原料

2、，經(jīng)與乙酰乙酸乙酯縮合、Vilsmeier反應(yīng)和取代反應(yīng)等，得到1H-吡唑-4-甲醛衍生物。苯甲醛或取代苯甲醛與丙酮發(fā)生Claisen-Schmidt反應(yīng)得到（E)-4-苯基-3-丁烯-2酮及其系列衍生物，其與1H-吡唑-4-甲醛衍生物反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I1-I15。目標(biāo)化合物均采用IR、1H-NMR和13C-NMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。⑵以姜黃素、阿霉素和羥基喜樹堿作為陽性對(duì)照藥物，采用MTT法評(píng)價(jià)15個(gè)新化合物對(duì)人胃癌細(xì)胞(SGC7901

3、)、肝癌細(xì)胞(HepG2)和肺癌細(xì)胞(A549)的抑制作用，選出抗腫瘤活性最強(qiáng)的化合物，測(cè)定IC50值，為下一步研究奠定基礎(chǔ)。
　　結(jié)果：①設(shè)計(jì)合成了15個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的(1E，4E)-1-(吡唑-4-基)-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)均通過IR、1H-NMR和13C-NMR進(jìn)行了確證。②MTT法評(píng)價(jià)15個(gè)新化合物對(duì)人胃癌細(xì)胞(SGC7901)、肝癌細(xì)胞(HepG2)和肺癌細(xì)胞(A549)抑制活性的結(jié)果表明:

4、15個(gè)(1E，4E)-1-(吡唑-4-基)-5-苯基-1，4戊二烯-3-酮衍生物與腫瘤細(xì)胞作用24h、48h和72h時(shí)，大部分均能對(duì)3種瘤株產(chǎn)生一定的抑制作用。目標(biāo)化合物與腫瘤細(xì)胞作用48h和72h時(shí)，對(duì)3種腫瘤細(xì)胞的抑制作用最明顯。其中，化合物I8和I9在所有受試化合物中對(duì)腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用最強(qiáng)，其與三株腫瘤細(xì)胞作用48h的IC50值分別為1.77±0.24μM，3.20±0.04μM，3.31±0.05μM和5.24±0.23μ

5、M，4.70±1.24μM，5.50±0.47μM，分別強(qiáng)于陽性對(duì)照物阿霉素和姜黃素(P＜0.05)。
　　結(jié)論：⑴以姜黃素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了15個(gè)新型含吡唑結(jié)構(gòu)的姜黃素單羰基類似物，確證了結(jié)構(gòu)，并評(píng)價(jià)了其對(duì)人胃癌細(xì)胞(SGC7901)、肝癌細(xì)胞（HepG2）和肺癌細(xì)胞(A549)的抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物I8和I9活性較好，值得深入研究。⑵當(dāng)目標(biāo)化合物左側(cè)吡唑環(huán)上氯原子被2-甲氧基苯氧基取代時(shí)，化合物抗腫瘤活性增強(qiáng);右側(cè)苯