GC-51凍干亞微乳劑的制劑學(xué)研究及初步藥效學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、目的:解決Cheliensisin A(GC-51)的靜脈給藥制劑學(xué)問題，并對(duì)該藥物制劑進(jìn)行相應(yīng)的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、安全性和體內(nèi)外抗腫瘤效應(yīng)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。 方法：本文首先測(cè)定了GC-51的熔點(diǎn)、溶解性、穩(wěn)定性、油水分布系數(shù)等理化指標(biāo)，并結(jié)合其水溶性很差，不穩(wěn)定的特點(diǎn)，進(jìn)行了多種靜脈給藥劑型的預(yù)實(shí)驗(yàn)研究，并最終確定GC-51凍干亞微乳劑為最適宜劑型。進(jìn)而采用單因素和星點(diǎn)設(shè)計(jì)一效應(yīng)面優(yōu)化法相結(jié)合的方法篩選出制備GC-51凍干亞微乳劑

2、的最佳處方及工藝，并建立GC-51凍干亞微乳劑的含量測(cè)定方法，進(jìn)行了影響因素實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。對(duì)GC-51凍干亞微乳劑進(jìn)行了溶血性實(shí)驗(yàn)、刺激性實(shí)驗(yàn)和急性毒性實(shí)驗(yàn)，將其作為安全性指標(biāo)。采用MTT法對(duì)體外抗腫瘤細(xì)胞活性進(jìn)行篩選和比較，測(cè)定了其濃度依耐性和時(shí)間依耐性。建立小鼠肺轉(zhuǎn)移腫瘤模型，并用GC-51凍干亞微乳劑對(duì)其進(jìn)行治療，以比較小鼠生長(zhǎng)狀態(tài)、抗腫瘤抑制率、生存期等指標(biāo)初步評(píng)價(jià)其體內(nèi)藥效學(xué)。 結(jié)果：制得的GC-51凍干亞微乳

3、劑外觀結(jié)實(shí)平整，加水再分散后，粒徑為168±5nm，PDI為0.133±0.070，粘度為水的2.80倍，PH值為7.04．，等滲，制劑處方工藝穩(wěn)定，儲(chǔ)存溫度在30℃以下，密閉隔絕空氣，其物理化學(xué)性質(zhì)很穩(wěn)定，儲(chǔ)存期預(yù)期較常規(guī)乳劑長(zhǎng)；GC-51凍干亞微乳劑幾乎不溶血，對(duì)家兔幾乎無刺激性，小鼠尾靜脈注射GC-51凍干亞微乳劑后，無不良反應(yīng)出現(xiàn)，最大耐受量可達(dá)120mL/2kg·day，所制得的GC-51凍干亞微乳劑安全性合格，初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果確

4、定可用于靜脈給藥；體外，GC-51凍干亞微乳劑對(duì)HepG2、Hela、A549、CT26四種腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用，且具有一定的時(shí)間和濃度的依賴性；與多柔比星、順鉑、五氟尿嘧啶等常規(guī)抗腫瘤藥物比較，其對(duì)該幾種腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用都較強(qiáng)，具有較廣抗瘤譜；體內(nèi)分布和藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)中，體內(nèi)檢測(cè)不到GC-51，藥物消除很快，半衰期很短，而體外血漿中的穩(wěn)定性也表明，GC-51極易被生物酶所降解，半衰期很短，機(jī)制尚不清楚；體內(nèi)GC-51凍干