上海市藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫定量信號檢測系統(tǒng)的建立與應(yīng)用.pdf

1、自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneousreportlngsystem，SRS)是目前世界上最主要的藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction，ADR)監(jiān)測手段，也是目前發(fā)現(xiàn)上市新藥ADR信號的最主要來源。傳統(tǒng)上針對SRS數(shù)據(jù)庫的信號檢測工作主要依靠專家委員會評估來完成。但隨著報表數(shù)量的日益增加，專家評價的局限性開始顯現(xiàn)，如主觀偏差、效率低下、時間滯后、數(shù)據(jù)利用率低等。為彌補傳統(tǒng)方法的不足，實現(xiàn)高效、科學(xué)的ADR信號早期預(yù)警與決策

2、，開展針對SRS數(shù)據(jù)庫的定量信號檢測研究自上世紀(jì)90年代末以來，已日漸成為全球藥物警戒(pharmacovigilance，PV)領(lǐng)域研究的熱點。 上海市ADR監(jiān)測中心自2001年正式成立以來，ADR報告數(shù)逐年遞增，在進一步擴大監(jiān)測范圍、提高呈報率和報告質(zhì)量的同時，如何有效地分析和利用報告資料成為當(dāng)前工作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尤其是如何高效、科學(xué)地從中檢測出ADR信號，以實現(xiàn)建立SRS的一個主要目標(biāo)是本課題研究的主要問題。目前國內(nèi)對ADR

3、報告的分析主要以統(tǒng)計描述為主，定量信號檢測方法的研究與相關(guān)應(yīng)用尚未見報道。本課題在上海ADR監(jiān)測中心協(xié)助下，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)、藥物流行病學(xué)、臨床藥理學(xué)、計算機科學(xué)等相關(guān)學(xué)科知識，借鑒當(dāng)今國際上五種主要的定量信號檢測方法，建立了SRS數(shù)據(jù)庫定量信號檢測系統(tǒng)，并應(yīng)用于上海市2003-2005共計三年的ADR報告數(shù)據(jù)進行了相關(guān)的信號檢測與應(yīng)用研究分析，以驗證該系統(tǒng)的性能。這一研究可為建立適宜我國SRS數(shù)據(jù)庫的定量信號檢測方法及信號判斷標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

4、對系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的可疑信號將通過文獻ADR分析或動物實驗進行進一步評估。 第一部分：上海市ADR自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫定量信號檢測系統(tǒng)的建立 借鑒目前國際上五種應(yīng)用于SRS數(shù)據(jù)庫的定量信號檢測方法，包括WHO烏普薩拉全球藥品監(jiān)測中心(Uppsalamonitoringcenter，UMC)應(yīng)用的貝葉斯神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)傳播法(Bayesianconfidencepropagationneuralnetworkmethod，BCPNN)、美國F

5、DA采用的經(jīng)驗性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法(empiricalBayesiangammaPoissonshrinker，GPS)、通用的成比例報告比值法(proportionalADRreportingratio，PRR)、英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(medicinesandhealthcareproductsregulatoryagency，MHRA)結(jié)合PRR值、報告數(shù)與皮爾森卡方值的綜合標(biāo)準(zhǔn)法、荷蘭Lareb藥品警戒中心使用的報告比值

6、比法(reportingoddsratio，ROR)等，運用著名的數(shù)據(jù)庫前端開發(fā)工具PowerBuilder8．0與優(yōu)秀的后臺數(shù)據(jù)庫管理軟件SOLServer2000，采用傳統(tǒng)的客戶機／服務(wù)器架構(gòu)(c／S)進行本系統(tǒng)的開發(fā)。系統(tǒng)主要包括信息編碼(數(shù)據(jù)導(dǎo)入與導(dǎo)出、數(shù)據(jù)清理、數(shù)據(jù)編碼)、信號檢測和報表生成三個核心模塊。為實現(xiàn)信息的標(biāo)準(zhǔn)化與編碼，我們分別編制了電子版的(WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語編碼庫》、《藥物通用名數(shù)據(jù)編碼庫》與《藥物商品名與別

7、名數(shù)據(jù)編碼庫》，實現(xiàn)了ADR報表關(guān)鍵信息的半自動編碼；并參照藥品說明書ADR與文獻ADR資料建立了相應(yīng)的已知ADR信息庫，以實現(xiàn)可疑信號的進一步自動篩選。本系統(tǒng)將描述性統(tǒng)計分析與定量信號檢測技術(shù)相結(jié)合，通過簡潔報表與直觀的圖形化呈現(xiàn)形式，以達到對SRS數(shù)據(jù)庫進行科學(xué)、高效、自動的信號檢測及對ADR信號早期預(yù)警的目的。通過對2003-2004上海市兩年的ADR報表數(shù)據(jù)進行分析，驗證了系統(tǒng)性能并對各種定量信號檢測方法的特點進行了對比分析。結(jié)

8、果表明，該系統(tǒng)運行穩(wěn)定，計算結(jié)果準(zhǔn)確，報告圖形清晰，不同定量信號檢測方法的聯(lián)合使用提高了信號檢測的效率，達到了設(shè)計要求。 第二部分：定量信號檢測系統(tǒng)在上海市SRS數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用研究 在確認(rèn)了定量信號檢測系統(tǒng)性能可靠的基礎(chǔ)上，我們對上海市2003—2005共計三年SRS數(shù)據(jù)庫中的ADR報告數(shù)據(jù)進行了定量信號檢測與分析。結(jié)果表明：L上海市ADR監(jiān)測中心三年收到ADR報告18702份，涉及8889個藥物一不良事件組合，其中有71

9、8個組合的報告強度至少可被五種檢測方法中的一種檢出為‘可疑信號’，檢出率為8．1％。在這些可疑信號中，76．5％的為各種已知ADR信息，例如，ACEI類降血壓藥物引起咳嗽的報告均能被各種方法檢出；2．通過比對已知ADR信息庫，系統(tǒng)檢出了169個新的ADR信號。依信號強度指數(shù)排序，位于前十位的組合中，有兩個組合報告頻次較高，且損害性質(zhì)特異，值得特別關(guān)注：“蓮必治注射液與急性·腎功能衰竭”和“頭孢拉定與血尿”；3．通過定量信號檢測系統(tǒng)最早產(chǎn)

10、生信號時間計算，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)上述2個藥物一不良事件信號的時間可比國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布的經(jīng)專家評閱后正式通報的時間分別提早4個月與30個月。上述研究說明，將國際上幾種主要的定量信號檢測方法及其檢測標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合使用，能夠高效、早期發(fā)現(xiàn)上市藥品ADR信號。定量信號檢測系統(tǒng)的應(yīng)用對于提高信號檢測工作的科學(xué)性、實現(xiàn)ADR信號的常規(guī)化自動檢測均具有重要意義，是對傳統(tǒng)人工信號檢測方法的有力補充，也是實現(xiàn)ADR信號早期預(yù)警與輔助相關(guān)職能部門進

11、行科學(xué)決策的重要手段。 第三部分：蓮必治注射液對小鼠腎功能損害的實驗研究 自2003年至2005年12月，上海ADR監(jiān)測中心共收到關(guān)于蓮必治注射液引起的各種ADR的病例報告88例，其中導(dǎo)致急性腎功能衰竭的病例有23例。各種定量信號檢測分析結(jié)果均顯示這是一個強烈信號。但經(jīng)文獻檢索，并未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外有關(guān)蓮必治注射液的毒性研究報道。為進一步驗證蓮必治注射液與急性腎功能損害之間的關(guān)系，我們進行了相關(guān)的動物實驗研究。 將雄性

12、小鼠72只，隨機分為6組，即生理鹽水組，慶大霉素50mg／kg組，聯(lián)合用藥組(慶大霉素50mg/kg+蓮必治注射液250mg／kg)，蓮必治注射液250mg／kg、500mgncg、750mg／kg三個劑量組。其中生理鹽水與蓮必治注射液均采用小鼠尾靜脈注射給藥，慶大霉素采用肌肉注射給藥。每天給藥一次，連續(xù)給藥7天后眼眶取血測定血清肌酐與尿素氮濃度，并對一側(cè)腎臟組織進行病理學(xué)觀察。實驗結(jié)果表明，大劑量(750mg/kg)蓮必治注射液單用或