藥品不良反應(yīng)信號檢測方法理論及應(yīng)用研究.pdf

1、我國的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心成立于1998年，主要依靠自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem,SRS)收集藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)。SRS是目前世界上最主要的ADR監(jiān)測手段，也是ADR信號的最主要來源。所謂的ADR信號指的是藥品與不良事件間可能存在因果關(guān)系的報告信息，這種關(guān)系是未知的或者以前的文獻資料不能充分證實的。我國目前針對SRS數(shù)據(jù)庫的信號檢測工作基本上依靠專家人

2、工完成，隨著報表數(shù)量的日益增加，對于ADR數(shù)據(jù)的手工統(tǒng)計分析工作及專家評價的局限性開始顯現(xiàn)，如主觀偏差、耗時長、效率低下、時間滯后等。如果能夠利用計算機技術(shù)結(jié)合藥物流行病學(xué)及統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)庫中的巨大信息量進行高效率的信息分析與ADR數(shù)據(jù)挖掘工作，信號檢出速度無疑可以比人工操作大大提高，從而更早使政府做出預(yù)警反應(yīng)。因此建立一套可直接用于我國SRS數(shù)據(jù)庫的ADR信號自動檢測及預(yù)警系統(tǒng)顯得迫在眉睫。
　　本研究首先標(biāo)準(zhǔn)化整理廣東省藥品

3、不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)一藥品通用名稱和藥品不良反應(yīng)名稱這兩類指標(biāo)。在規(guī)整后的數(shù)據(jù)庫和模擬數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上比較各信號檢測方法。并將貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)路模型應(yīng)用到廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，建成相應(yīng)的信號檢測及預(yù)警模塊。具體工作與研究結(jié)果如下：
　　1、信息標(biāo)準(zhǔn)化
　　為促進廣東省藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的信息標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，對2002年1月1日至2007年6月30日收集的41619條數(shù)據(jù)進行規(guī)范化整理。結(jié)合第15版新編藥物學(xué)與MCD

4、EX藥物臨床信息參考(2006)對數(shù)據(jù)庫中的6萬多條的藥品通用名稱進行規(guī)范化整理。結(jié)合WHO的不良反應(yīng)術(shù)語集和ICD-10國際疾病系統(tǒng)分類規(guī)整41619條ADR記錄。最終建立了5407個藥品通用名稱規(guī)則名，形成4031個藥品通用名稱標(biāo)準(zhǔn)名。建立了8715個不良事件名稱規(guī)則名，形成2332個不良事件名稱標(biāo)準(zhǔn)名。建立的規(guī)則庫能自動完成新入庫病例的80％的規(guī)范化工作。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化將不規(guī)范的習(xí)慣用語轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)化信息，為數(shù)據(jù)利用如信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘

5、提供了基礎(chǔ)。
　　2、信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)建設(shè)
　　建立具有數(shù)據(jù)準(zhǔn)備、信號檢測、報告輸出三個模塊的基于網(wǎng)絡(luò)的信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)。將貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型信號檢測方法集成到系統(tǒng)中，并采用它對廣東省數(shù)據(jù)庫中2002年1月1日～2007年6月30日收集的41619份報告進行信號檢測，檢測能力得到驗證。發(fā)生例數(shù)大于3例的藥品-不良事件、藥品-不良事件類、藥類-不良事件、藥類-不良事件類四種情況的組合數(shù)為9046種，組合中最主要的是某個藥品

6、與某個不良事件的組合，共有3662條，占總數(shù)的40.48％。四類組合共檢測出2496個信號，強信號的組合56條，占總數(shù)的0.62％?！邦^孢拉定導(dǎo)致血尿”、“卡托普利導(dǎo)致咳嗽”等已知信號均能較早從測試數(shù)據(jù)庫中檢測出來。在2007年第二季度的自動預(yù)警清單中著重提出了291個需要特別關(guān)注的信號。信號檢測系統(tǒng)能用來挖掘廣東省ADR數(shù)據(jù)庫中的信號，輔助專家評價大型自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫。
　　3、信號檢測方法比較
　　3.1基于廣東省數(shù)據(jù)庫的

7、信號檢測方法比較
　　基于廣東省ADR數(shù)據(jù)庫，以BCPNN法為參考標(biāo)準(zhǔn)，選用靈敏度、特異度、相關(guān)系數(shù)等指標(biāo)分析了各信號檢測方法間的關(guān)系。1）PRR、ROR、Yule’sQ、Poisson概率法四種檢測方法結(jié)果基本一致，尤其是當(dāng)A≥3時(A為所需要檢測組合的報告數(shù))，其靈敏度和特異度都隨著A值的增加而增加。2）MHRA法的靈敏度和Chi-square法的特異度隨著A值的增加而降低。從藥品-不良事件、藥品-不良事件類、藥類-不良事件到

8、藥類-不良事件類信號檢測上述兩項趨勢越來越明顯。3）SPRT法在A值較小時靈敏度較低，RR法在A值較小時特異度較低。4）檢測指標(biāo)值的相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果表明ROR、PRR、BCPNN、RR和Yule’sQ五種方法間相關(guān)系數(shù)均接近1，相關(guān)密切。Chi-square法與其它方法相關(guān)系數(shù)較低，尤其是對于藥類-不良事件類組合的信號檢測。
　　3.2基于模擬數(shù)據(jù)庫的信號檢測方法比較
　　參考國內(nèi)外自發(fā)呈報系統(tǒng)相關(guān)資料，建立自發(fā)呈報系統(tǒng)模型

9、，模型中考慮影響上報報告數(shù)的幾個因素如藥物上市時間、藥物暴露人群大小（用藥人數(shù)）、不良事件的背景發(fā)生率、不良事件的嚴(yán)重程度以及報告概率（或漏報系數(shù)）。在構(gòu)建的模型上示例考慮60種藥物和40種不良事件，采用SAS軟件模擬產(chǎn)生數(shù)據(jù)集進行各方法的信號檢測效果比較。結(jié)果顯示SPRT和MHRA法靈敏度低，RR和Chi-square法特異度低，其他方法具有可比性。
　　4、其他相關(guān)研究
　　4.1廣東省ADR報告特征分析
　　采用

10、統(tǒng)計學(xué)方法對廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中各變量如性別、年齡、民族、不良反應(yīng)狀態(tài)、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸、與藥物關(guān)系、劑型、用法等進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示41619份報告涉及男性20962人，女性20657人，男女比例基本一致。報告的年齡段主要為19-29歲和30-39歲兩個年齡段。不良反應(yīng)的上報人員主要由醫(yī)生、護士、藥師組成。一般、新的一般、嚴(yán)重的、新的嚴(yán)重報表分別為36283、3818、1230、288份，占總報告的87.18％、9.17％、2

11、.96％和0.69％。靜脈注射用藥發(fā)生的ADR頻次高，達到1.47人次，高于平均水平1.36人次。整個數(shù)據(jù)庫中ADR報告數(shù)排名前十的藥物有一半是頭孢菌素類藥物，尤其是頭孢曲松鈉，排名第一，數(shù)據(jù)庫中有2835頻次涉及到它。在所有報告中報告最多的不良反應(yīng)主要有皮疹、過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)等。
　　4.2頭孢菌素類的ADR分析
　　為客觀評價頭孢菌素類抗生素所致不良反應(yīng)及其相關(guān)因素，對廣東省收到的頭孢菌素類抗生素所致8804例不良反應(yīng)報

12、告進行分折。不良反應(yīng)涉及頭孢菌素類藥品41種，排前3位的是頭孢曲松鈉、頭孢他啶和頭孢呋辛鈉，分別涉及2554(29.01％)、1157(13.14％)和912份(10.36％)報告，其他4181份(47.49％)ADR報告是由其他38種頭孢菌素類藥物引起的。經(jīng)信號檢測頭孢菌素類的藥品不良反應(yīng)涉及四大類系統(tǒng)損害，比例最高的為皮膚及其附件損害。
　　4.3藥品交互作用與不良反應(yīng)綜合征
　　利用廣東省ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，選用利福平與

13、異煙肼的交互作用、頭孢拉定導(dǎo)致惡心-嘔吐綜合征的實例，采用logistic回歸模型分析其信號存在與否。以實例介紹方式探討藥品交互作用和不良反應(yīng)綜合征的信號檢測，為ADR監(jiān)測人員提供參考。
　　4.4信號檢驗
　　計算機系統(tǒng)檢測出來的信號為一次信號，二次信號就是利用專家或人為的、主觀的再重新判斷得出的信號。由于魚腥草事件引發(fā)了全國對中藥注射液的安全性的關(guān)注，廣東省ADR監(jiān)測中心結(jié)合參麥、復(fù)方丹參、清開靈注射液信號檢測結(jié)果，開展

14、了相應(yīng)的信號檢驗工作。
　　本課題在方法層面上①進行了各信號檢測方法基于廣東省實際數(shù)據(jù)庫和模擬數(shù)據(jù)庫的比較，描述了各信號檢測方法間的聯(lián)系與區(qū)別。②完善了信號檢測理論，并將logistic回歸等統(tǒng)計方法用于藥物安全性評價。
　　應(yīng)用層面上①建立了基于網(wǎng)絡(luò)的廣東省ADR信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)，包含數(shù)據(jù)準(zhǔn)備、信號檢測和報告輸出三個模塊，實現(xiàn)了自動檢測及預(yù)警和手工檢索兩套程序，具備藥品/藥類-不良事件/不良事件類四類信號的挖掘功能。②進

15、行了廣東省ADR報告特征和頭孢菌素類ADR情況分析。
　　本研究的創(chuàng)新點在于①建立了基于廣東省ADR數(shù)據(jù)庫、基于網(wǎng)絡(luò)的ADR信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)，系統(tǒng)中嵌入了國際上通用的信號檢測方法；建立了藥品和ADR規(guī)則名及標(biāo)準(zhǔn)名的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫；基于廣東省數(shù)據(jù)庫比較各信號檢測方法，探討了各信號檢測方法對于不同國家數(shù)據(jù)庫的檢測差別；制定了基于中國國情的信號檢測方法及預(yù)警標(biāo)準(zhǔn)。②考慮了A值(A為所需要檢測的組合在數(shù)據(jù)庫中的報告數(shù))的頻數(shù)分布來比較各信

16、號檢測方法，使其比較結(jié)果更趨于客觀，研究發(fā)現(xiàn)不是所有方法的信號檢測能力隨著A值增加而增強。③考慮了藥品/藥類—不良事件/不良事件類四種組合情況的信號挖掘，全面評價藥物與不良事件的關(guān)聯(lián)性。④聯(lián)合應(yīng)用一般統(tǒng)計學(xué)描述及推斷方法和ADR信號檢測方法，對廣東省ADR報告特征和頭孢菌素類ADR等相關(guān)問題進行研究。
　　綜上所述，藥品不良反應(yīng)信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)是一種能篩選大量數(shù)據(jù)的、系統(tǒng)的、自動化的、操作性較強的方法，其作用在于充分挖掘和利用各