以G4-DNA為靶點的卟啉類端粒酶抑制劑的研究.pdf

1、本論文在總結(jié)前人研究工作的基礎(chǔ)上合成了八種卟啉類衍生物，其中包括四種含有非離子型取代基團的卟啉和兩類側(cè)鏈上有陽離子基團的卟啉及它們的金屬絡(luò)合物，充分考察了不同取代基團，不同取代位置及中心金屬絡(luò)合對卟啉和G4-DNA相互作用的影響。 人端粒序列AG22(AGGG(TTAGGG)3)在Na+條件下能夠形成分子內(nèi)反向平行結(jié)構(gòu)的G4-DNA，具有非常特征的圓二色譜圖(CD)。本論文采用模擬的人端粒序列AG22，在Na+存在及中性pH條件

2、下，利用紫外可見光譜，熒光光譜，圓二色譜考察了八種卟啉衍生物對分子內(nèi)G4-DNA的穩(wěn)定作用。 通過研究發(fā)現(xiàn)，四種非離子型卟啉中只有含八個哌啶基團的卟啉能和G4-DNA有比較微弱的相互作用，但并不能增加四鏈螺旋結(jié)構(gòu)的熱穩(wěn)定性。其余三種卟啉包括希夫堿卟啉，氨基卟啉和亞胺錳卟啉均不和G4-DNA發(fā)生明顯的相互作用。 四種陽離子卟啉都能和G4-DNA發(fā)生相互作用，產(chǎn)生明顯的誘導(dǎo)圓二色(ICD)信號、卟啉吸收光譜Soret帶的紅移

3、和減色以及熒光淬滅現(xiàn)象，而且間位取代的位置優(yōu)于對位取代，中心金屬的絡(luò)合也有助于卟啉和G—四分體之間的作用，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這種相互作用主要是外部鍵合模式，并不能顯著提高G4-DNA的熱穩(wěn)定性。 為了提高G4-DNA的穩(wěn)定性，本論文打破傳統(tǒng)的一個G4-DNA分子和一種化合物相互作用的兩元模式，采用NMM和PIPER共同和G4-DNA作用的三元模式，通過光譜學(xué)手段證實了三者的最佳結(jié)合比為1:1:1，并且能誘導(dǎo)G4-DNA從反平行結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)