肺癌相關(guān)的遺傳變異、microRNAs、多環(huán)芳烴及其交互作用與氧化應(yīng)激、遺傳損傷的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、目的：探索肺癌易感性相關(guān)的遺傳變異、微小RNAs（microRNAs，miRNAs）、多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）及其交互作用與機體氧化應(yīng)激、遺傳損傷水平的關(guān)聯(lián)性。
　　方法：采用橫斷面研究設(shè)計，以1557名焦爐工人為研究對象，采用尿中12種羥基多環(huán)芳烴（monohydroxy polycyclic aromatic hydrocarbons, OH-PAHs）和血漿BPD

2、E-白蛋白加合物的濃度評價PAHs暴露水平，分別用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法和酶聯(lián)免疫吸附法檢測。采用定量RT-PCR測定血漿miRNAs的表達水平。采用8-異前列腺素（8-isoprostane,8-iso-PG）和8-羥基鳥嘌呤（8-hydroxydeoxyguanosine,8-OHdG）、Olive尾距（Olive tail movement，OTM）和微核頻率分別評價氧化應(yīng)激、遺傳損傷水平，分別用酶聯(lián)免疫吸附法和高效液相色譜法、彗星

3、和微核實驗檢測。采用廣義線性回歸模型分析全基因組關(guān)聯(lián)性研究在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)的與肺癌易感性相關(guān)的28個單核苷酸多態(tài)性位點（single nucleotide polymorphisms，SNPs）對機體氧化應(yīng)激和遺傳損傷水平的影響，并進一步分析這些遺傳位點與PAHs暴露、血漿 miRNAs表達水平交互作用對氧化應(yīng)激、遺傳損傷水平的影響，用錯誤發(fā)現(xiàn)率（False Discovery Rate，F(xiàn)DR）做多重校正。
　　結(jié)果：13q12

4、.12-rs753955C與8-OHdG水平升高有關(guān)（P=0.003），經(jīng)FDR校正后有臨界統(tǒng)計學意義。CC基因型可顯著升高8-OHdG水平[回歸系數(shù)（beta,β）=0.297，95％置信區(qū)間（95％confidence interval,95％CI），0.124-0.471，P=0.001]。9p21-rs1333040C、10p14-rs1663689G和15q25.1-rs3813572G與微核頻率下降相關(guān)聯(lián)，P值分別為0.00

5、2、0.001和0.005，經(jīng) FDR校正后仍有統(tǒng)計學意義；與9p21-rs1333040TT基因型相比，TC和TC+CC基因型均能顯著降低微核頻率，β、95％CI、P值分別為-0.090和-0.066、（-0.146，-0.035）和（-0.118，-0.014），0.001和0.013。與10p14-rs1663689AA基因型相比，GG基因型可顯著降低微核頻率[β=-0.145，95％ CI（-0.224，-0.065），P<0.

6、001]。攜帶至少一個15q25.1-rs3813572G等位的個體，其微核頻率顯著低于AA攜帶者[β=-0.094，95％CI（-0.151，-0.038）， P=0.001]。
　　22q12.2-rs36600、20q13-rs4809957與總 OH-PAHs（ΣOH-PAHs）交互作用和8-iso-PG水平顯著關(guān)聯(lián)（Pinteraction<0.001），在rs36600CT+TT和rs4809957GA/AA攜帶者中，

7、ΣOH-PAHs對8-iso-PG的效應(yīng)分別高于rs36600CC和rs4809957GG攜帶者。rs1663689與ΣOH-PAHs交互作用和8-OHdG水平顯著關(guān)聯(lián)（Pinteraction=0.002），rs1663689AA攜帶者中，ΣOH-PAHs對8-OHdG的效應(yīng)高于AG/GG攜帶者[AA：β=0.037，95％CI，0.031-0.044；AG：β=0.024，95％CI，0.020-0.029；GG：β=0.023，9

8、5％ CI，0.015-0.030]。3q29-rs2131877、5q31-rs247008、3q28-rs4488809、20q13-rs4809957、10q25.2-rs7086803、17q24.3-rs7216064和BPDE-白蛋白加合物交互作用與OTM水平顯著相關(guān)，Pinteraction的值分別為<0.001、0.001、0.007、0.002、0.008和<0.001。TERT-rs2736100、VTI1A-rs7

9、086803、BPTF-rs7216064與BPDE-白蛋白加合物交互作用和微核頻率有顯著關(guān)聯(lián)性（Pinteraction均<0.001）。
　　SNP rs4809957和miR-28-5p交互作用與OTM水平有顯著關(guān)聯(lián)性（Pinteraction<0.001）；rs667282與miR-27a-3p，rs11080466、rs6495309、rs667282與miR-28-5p交互作用和微核頻率相關(guān)聯(lián)，Pinteraction