布洛芬緩釋片的生產(chǎn)和工藝處方優(yōu)化研究.pdf

1、新型藥物傳遞系統(tǒng)(DDS)在藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中具有重要地位，其中緩釋骨架片由于具有工藝簡單、重現(xiàn)性好、操作方便而得到國內(nèi)外制藥公司大力開發(fā)和生產(chǎn)。我公司的布洛芬緩釋片就是基于這種傳遞系統(tǒng)的制劑。該產(chǎn)品在上市后存在釋放度下降趨勢，均勻性差，需要進(jìn)行處方改進(jìn)和工藝優(yōu)化研究。本文的研究工作分為四個階段。第一階段，對傳統(tǒng)布洛芬緩釋片的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了評價，對釋放行為存在的缺陷進(jìn)行了分析和討論。穩(wěn)定性考察試驗(yàn)表明，釋放度在貯存期間下

2、降10-15﹪，下降的原因主要有三種：老化、晶型轉(zhuǎn)換和崩解延遲。 第二階段，進(jìn)行了布洛芬緩釋片釋放行為的研究，其釋藥動力學(xué)過程符合Higuchi釋藥模型，藥物釋放以擴(kuò)散方式為主，一定用量的HPMC親水性凝膠材料可能伴隨骨架溶蝕協(xié)同作用。通過釋放行為的研究，提出從三個方向?qū)μ幏竭M(jìn)行優(yōu)化。第一方向是增加布洛芬的溶解性，方法是加入增溶劑、采用固體分散技術(shù)和加入腸溶材料；第二方向是加入致孔劑；第三方向是改變控釋骨架材料。 第三階

3、段，在確定處方優(yōu)化方案后，進(jìn)行了單因素和多因素試驗(yàn)。通過單因素試驗(yàn)，考察了增溶劑、致孔劑、腸溶材料、潤滑劑、固體分散技術(shù)、緩釋骨架材料等因素對布洛芬緩釋片釋放行為的影響，并通過加速試驗(yàn)考察，得出每個影響因素的最佳用量為：增溶劑0.5﹪、腸溶材料D0.2﹪、致孔劑3.0﹪、布洛芬溶解量20﹪、HPMC10﹪、十八醇4﹪。 在單因素試驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上，結(jié)合實(shí)際情況，選擇了處方一(0.5﹪的增溶劑、2.5﹪的致孔劑和4﹪的潤滑劑)和處方

4、二(0.2﹪的腸溶材料、20﹪的布洛芬溶解量、4﹪的潤滑劑)作進(jìn)一步優(yōu)化研究。通過正交設(shè)計試驗(yàn)來確定最佳的處方設(shè)計。正交設(shè)計試驗(yàn)采用雙指標(biāo)綜合評價試驗(yàn)結(jié)果，以3個月加速試驗(yàn)后釋放度的下降百分值為主要質(zhì)量考察指標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)差(S)作為另一考察指標(biāo)，通過加權(quán)綜合評分來優(yōu)選處方。試驗(yàn)結(jié)果表明，處方設(shè)計一在改善布洛芬緩釋片的釋放行為下降趨勢和釋放度均勻性方面比處方設(shè)計二更優(yōu)秀。 第四階段，進(jìn)行了工業(yè)化生產(chǎn)研究。主要對布洛芬緩釋片濕法制粒工

5、藝過程中的制粒工藝、干燥工藝、混合工藝、壓片工藝等關(guān)鍵工藝點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化試驗(yàn)，確定最佳工藝條件和工藝參數(shù)。高速濕法制粒機(jī)中的機(jī)速選擇攪拌低速和切刀高速，粉料混合時間6min，制粒時間5min，干燥溫度低于70℃，干燥時間120min，整粒篩目2.0mm，顆?；旌蠒r間10分鐘，壓片力5-7kg/cm2。 選擇確定的最佳工藝條件和工藝參數(shù)對處方一和處方二設(shè)計分別進(jìn)行放大生產(chǎn)，對樣品進(jìn)行了加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)考察。結(jié)果表明，處方一更適合大生