中心組合設(shè)計(jì)在氯化鉀緩釋片制劑處方和工藝優(yōu)化中的應(yīng)用.pdf

1、本文以氯化鉀為模型藥物，以丙烯酸樹脂(EudragitRSl00和EudragitRLl00)為緩釋包衣材料進(jìn)行緩釋片的研究。一般在工藝優(yōu)化和處方篩選過程中，常需同時(shí)考察多個(gè)因素對(duì)結(jié)果的影響，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化。本研究嘗試了用中心組合設(shè)計(jì)(centralcompositedesign，CCD)的優(yōu)化方法，采用中心組合設(shè)計(jì)安排試驗(yàn)點(diǎn)，結(jié)合效應(yīng)面優(yōu)化法(responsesurfacemethodology，RSM)對(duì)制劑處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化。該

2、優(yōu)化方法代替了傳統(tǒng)的試驗(yàn)方法，能避免傳統(tǒng)試驗(yàn)方法的缺點(diǎn)。 氯化鉀緩釋片是鉀離子補(bǔ)充劑，主要用于低血鉀癥與電解質(zhì)不平衡的病人。KCl在市場(chǎng)上有多種劑型，溶液劑具有吸收快的優(yōu)點(diǎn)，但味道很差，難于入口；服用KCl普通片易對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激，造成胃腸道損傷，常見的有惡心、胃粘膜損傷、胃出血等等。氯化鉀緩釋片能克服上述缺點(diǎn)，避免上述不良反應(yīng)的產(chǎn)生。 以聚維酮為骨架材料制成氯化鉀片芯，將EudragitRS100、EudragitRL

3、100作為緩釋包衣材料，包復(fù)在氯化鉀片芯表面，制成氯化鉀緩釋片。因?yàn)镋udragitRS100是對(duì)水低滲透的聚合物，EudragitRL100是對(duì)水高滲透的聚合物，通過調(diào)節(jié)二者比例，可以達(dá)到控制藥物釋放的目的。片子的包衣材料中聚合物的含量、比例以及包衣液的用量是決定制劑的釋放特性關(guān)鍵因素，因此本文對(duì)氯化鉀緩釋片的包衣液中聚合物的比例以及包衣液的用量進(jìn)行優(yōu)化。以2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的體外釋放度為優(yōu)化的目標(biāo)值，設(shè)定為Y，作為應(yīng)變量。對(duì)影響

4、釋放度的幾種不同比例EudragitRS100/EudragitRL100為X1，包衣增重為X2，作為自變量。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)確定初步的配方，然后采用中心組合設(shè)計(jì)結(jié)合效應(yīng)曲面法優(yōu)化氯化鉀緩釋片的包衣液處方和工藝。 本優(yōu)化試驗(yàn)按中心組合設(shè)計(jì)，將預(yù)試驗(yàn)所得的包衣液中聚合物的比例以及包衣液的用量為中心值，按二因素中心組合設(shè)計(jì)表分別確定五個(gè)水平，安排了9次實(shí)驗(yàn)。按試驗(yàn)設(shè)計(jì)表隨機(jī)完成試驗(yàn)，包括樣品的制備和體外釋放度的測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過SAS軟件建

5、立數(shù)學(xué)回歸方程，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。然后繪制效應(yīng)曲面圖或等值線圖，將回歸方程確定的因素和效應(yīng)間的關(guān)系直觀地表達(dá)出來。利用效應(yīng)曲面圖或等值線圖找到優(yōu)化的處方和工藝。 本試驗(yàn)的優(yōu)化處方為：包衣材料EudragitRS100與EudragitRL100的配比為57：43、包衣增重為2﹪～2.5﹪。將優(yōu)化后的結(jié)果用于生產(chǎn)或放大工藝試驗(yàn)，放大生產(chǎn)了三批樣品各10000片，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示釋放度實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值相當(dāng)接近。并將制得的三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試

6、驗(yàn)，經(jīng)影響因素測(cè)定(高溫、高濕、強(qiáng)光照射)和加速六個(gè)月(40℃±2℃、RH75﹪±5﹪)的穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。 優(yōu)化研究結(jié)果證明，用中心組合設(shè)計(jì)法優(yōu)化處方和工藝科學(xué)和可靠的，具有高效率、簡(jiǎn)便、預(yù)測(cè)性好的優(yōu)點(diǎn)，能定量地揭示制劑工藝或組分各因素與制劑性質(zhì)之間的關(guān)系，可用于指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)。 本研究還開展了自制緩釋片與參比制劑在健康人體內(nèi)的單劑量口服藥動(dòng)學(xué)研究和生物等效性研究。氯化鉀緩釋片在相

7、同劑量(3g/人)單次給藥的生物等效性試驗(yàn)表明，口服氯化鉀緩釋片對(duì)照組和試驗(yàn)組的0-48h尿鉀累積凈排泄量分別為(26.63±5.71)mEq和(26.46±6.72)mEq，最大凈排泄速率分別為(2.85±1.10)mEq/h和(2.64±1.12)mEq/h，最大凈排泄時(shí)間分別為(5.50±2.42)和(5.60±1.96)h。以Ae0-48h計(jì)算，氯化鉀緩釋片試驗(yàn)片的相對(duì)生物利用度平均為99.2﹪。經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗(yàn)證明兩種氯化鉀緩