冠心蘇合丸原方及改進(jìn)方藥效、作用機(jī)理和藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究.pdf

1、目的:將含青木香的冠心蘇合丸原方(MCS)與含土木香的冠心蘇合丸改進(jìn)方(MCI)及不含兩種木香的冠心蘇合丸改進(jìn)方(M)進(jìn)行藥效學(xué)、作用機(jī)理及藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究,證實(shí)改進(jìn)方是否優(yōu)于原方,為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的決策提供科學(xué)證據(jù)。
　　 方法:①比較藥效學(xué):冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法制作犬急性心肌梗死模型,通過(guò)測(cè)定心肌梗死面積、血漿中血栓素B2(TXB2)水平、內(nèi)皮素(ET)水平以及6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)水平、比

2、較冠心蘇合丸原方及改進(jìn)方治療心肌梗死的作用；分別用熱板法及醋酸法制作小鼠疼痛模型,比較冠心蘇合丸系列組方的鎮(zhèn)痛作用。②比較作用機(jī)理:培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞,制備心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷模型以及過(guò)氧化氫損傷模型,將心肌細(xì)胞與含藥血清共培養(yǎng),通過(guò)測(cè)定細(xì)胞活性、培養(yǎng)上清液中肌酸激酶(CK)活性、乳酸脫氫酶(LDH)活性、丙二醛(MDA)含量以及細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)活性、Na+、K+-ATP酶和Ca2+、Mg2+-ATP酶活性,比較冠心蘇合丸原方

3、及改進(jìn)方含藥血清的作用；冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法制作大鼠急性心肌梗死模型,原位末端標(biāo)記法檢測(cè)缺血心肌組織的細(xì)胞凋亡率,用免疫組化法測(cè)定心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2和Bax的蛋白表達(dá)強(qiáng)度,比較冠心蘇合丸系列組方抗缺血心肌細(xì)胞凋亡的作用。③比較藥代動(dòng)力學(xué):高效液相色譜法測(cè)定比格犬灌服冠心蘇合丸系列組方后0～8h血漿中肉桂酸的濃度；用藥代軟件模擬房室模型并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　 結(jié)果:①M(fèi)CS原方以及MCI、M兩種改進(jìn)方均能明顯減輕犬心肌

4、缺血范圍和程度,減小心肌梗塞面積,對(duì)心肌缺血引起的血漿ET活性升高均有明顯的抑制作用,同時(shí)可提高血漿6-Keto-PGF1a的水平:三個(gè)復(fù)方的作用性質(zhì)及作用強(qiáng)度相當(dāng),而單方青木香(S)及單方土木香(I)對(duì)以上指標(biāo)均無(wú)顯著作用。②MCS原方、MCI、M以及單方S和單方I均能減輕小鼠腹腔注射醋酸及熱刺激導(dǎo)致的疼痛反應(yīng),均有顯著的鎮(zhèn)痛作用；MCS原方以及MCI、M兩種改進(jìn)方的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng),均強(qiáng)于其中所含劑量的S或I。③MCS原方以及MCI、M

5、兩種改進(jìn)方藥后30～90分鐘的藥物血清均能不同程度地保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷以及過(guò)氧化氫損傷:增強(qiáng)心肌細(xì)胞活性,抑制心肌細(xì)胞LDH和CK的外漏,增強(qiáng)SOD活性,降低MDA含量,增強(qiáng)Na+、K+-ATP酶和Ca2+、Mg2+-ATP酶活性；兩種改進(jìn)方與原方的作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度大體相當(dāng),僅在個(gè)別指標(biāo)上,兩種改進(jìn)方的作用優(yōu)于MCS原方。④MCS原方以及MCI、M兩種改進(jìn)方均顯著降低心梗模型大鼠的心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)、顯著下調(diào)Bax基因的蛋白表達(dá),

6、原方和兩種改進(jìn)方的作用強(qiáng)度無(wú)顯著性差異。⑤MCS原方以及MCI、M兩種改進(jìn)方的藥代動(dòng)力學(xué)均符合一級(jí)吸收雙室模型:三者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異。
　　 結(jié)論:①M(fèi)CS原方及MCI、M兩種改進(jìn)方對(duì)犬急性心肌梗死均有治療作用,且均有鎮(zhèn)痛作用,三者的作用強(qiáng)度相當(dāng),說(shuō)明用改進(jìn)方替換原方是合理的,去掉冠心蘇合丸中的S或l也是一種合理的選擇。②單味藥S或I對(duì)心肌缺血無(wú)保護(hù)作用,二者在全方中的作用均為非特異性鎮(zhèn)痛,且作用強(qiáng)度弱于復(fù)方。③