ER和MDM2及ERK1-2信號通路與卵巢癌耐藥關系的研究.pdf

1、卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，其病死率居婦科腫瘤的首位，而卵巢癌化療過程中產(chǎn)生的耐藥是卵巢癌復發(fā)和治療失敗的最主要原因之一，因此對卵巢癌耐藥相關因素的分析，尋求預防卵巢癌耐藥發(fā)生的治療方案成為卵巢癌研究中有待解決的重要課題。 有絲分裂原活化蛋白激酶(Mitogen—activated protein kinase，MAPK)信號轉導途徑是細胞內重要的信號轉導系統(tǒng)，是細胞生長和分化的重要環(huán)節(jié)。而Ras/Raf—1/MEK1/2/

2、ERK1/2途徑，即ERK1/2(Extracellular signal—regulated Kinase)信號轉導通路，是MAPK系統(tǒng)主要和經(jīng)典的通路[3]。目前，眾多研究認為，ERK通路的過度激活與腫瘤的化療耐藥存在明顯的正相關[4，5]。 MDM2(murine double minute)為一種癌基因，它的過表達被認為與多種惡性腫瘤(主要是惡性軟組織腫瘤，骨肉瘤及ER相關的乳腺癌和卵巢癌)的發(fā)生，發(fā)展及耐藥密切相關[6

3、]。但關于MDM2在腫瘤耐藥中起作用的具體機制尚不清楚，存在很多的爭議。 雌激素被認為具有潛在的促有絲分裂作用，而該信號則是通過雌激素受體(ER)傳目的：遞到細胞核[12]。最近有研究表明ER受到Ras/Raf/ERK信號通路的調控，而該調控作用可能與一些雌激素依賴的腫瘤向激素非依賴性生長轉化相關，在腫瘤細胞對雌激素反應抵抗中也發(fā)揮了重要的作用[11]。而關于ER與卵巢癌耐藥的相關性目前尚無明確報道。 目的：本實驗通過檢

4、測40卵巢癌標本中ER、MDM2、P—gp的蛋白表達水平及ERK1/2酶活性，分析它們的相互關系；通過MTT比色分析法檢測卵巢癌標本的藥物敏感性，分析上述指標與卵巢癌藥敏性的相關性，為卵巢癌化療方案的制定及耐藥逆轉研究提供一定的理論基礎。文中探討ER、MDM2和ERK1/2信號通路在卵巢癌中的相關性及它們與卵巢癌耐藥的關系，為臨床化療方案的制定及耐藥逆轉研究提供一定的理論基礎。 方法：采用免疫組織化學S-P方法檢測40例卵巢癌標

5、本中ER、MDM2及P—糖蛋白(P—glycoprotein，P—gp)的表達水平；采用MTT比色分析法檢測該40例標本對紫杉醇(PTX)，表柔比星(EADM)，順鉑(DDP)，卡鉑(CBP)的藥物敏感性；通過酶活性測定，檢測ERK1/2的酶活性。 結果：65例卵巢癌標本進行體外藥敏試驗，25例失敗，可評價標本為40例。PTX和EADM耐藥者ERK1/2酶活性分別增高1.5倍，P值分別為0.015和0.004；ERK1/2酶活性

6、與PTX和EADM的抑制率負相關，γ分別為-0.531和-0.488，P<0.01；ER和MDM2不同表達水平間ERK1/2酶活性差異均有統(tǒng)計學意義，P值分別為0.001和0.034；P—gp陽性組ERK1/2酶活性是陰性組的1.4倍，P=0.022；P—gp陰性組PIX和EADM的抑制率分別是陽性組的1.5和2.0倍，P值分別為0.021和0.004；P—gp與MDM2的表達正相關，γ=0.396，P<0.05；MDM2不同表達水平，