多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜病變與胰島素PI3K-AKT、MAPK-ERK信號(hào)通路的相關(guān)研究.pdf

1、目的：探討多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）患者胰島素抵抗及高胰島素血癥在子宮內(nèi)膜增生甚至癌變中的作用及分子機(jī)制。 方法：收集2007年1月～2008年6月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦科因月經(jīng)不調(diào)及不孕行診刮術(shù)的PCOS患者52例為PCOS組；收集同期相匹配、因輸卵管性不孕或卵巢良性腫瘤術(shù)前診刮的非PCOS患者（非排卵障礙）32例為對(duì)照組。所有患者均排除其他內(nèi)分泌疾患，近3個(gè)月內(nèi)未使用過激素

2、類藥物。化學(xué)發(fā)光法測(cè)定所有入組成員的血清性激素水平，PCOS組行胰島素釋放試驗(yàn)，對(duì)照組測(cè)空腹血糖及胰島素水平；PCOS組和對(duì)照組子宮內(nèi)膜均行病理檢查。根據(jù)是否存在胰島素抵抗將PCOS患者分為Ⅰ組（胰島素抵抗組）和Ⅱ組（非胰島素抵抗組）；按子宮內(nèi)膜病理結(jié)果分為A組（子宮內(nèi)膜異常增生及癌變組）和B組（正常子宮內(nèi)膜組）。Western Blotting法檢測(cè)所有入組成員子宮內(nèi)膜AKT、P-AKT及ERK1/2、P-ERK1/2蛋白表達(dá)水平。

3、 結(jié)果： 一、PCOS患者胰島素抵抗與內(nèi)分泌代謝特征 （一）PCOS患者的發(fā)病特征：本組PCOS病人中胰島素抵抗（IR）的發(fā)生率為73.1％，肥胖發(fā)生率為71.2％，其中肥胖患者IR的發(fā)生率為83.8％；PCOS患者中LH/FSH比值>2者占55.7％，睪酮（T）升高者占42.3％，雌二醇（E2）水平較對(duì)照組降低，基本處于早卵泡期水平。 （二）各組血清性激素、糖代謝指標(biāo)及BMI比較 1.體重指數(shù)（B

4、MI）：PCOS組BMI高于對(duì)照組，P<0.05；Ⅰ組>Ⅱ組>對(duì)照組，Ⅰ組與對(duì)照組相比，P<0.05。 2.血清LH：PCOS組LH水平高于對(duì)照組，P<0.05；Ⅱ組>Ⅰ組>對(duì)照組，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅱ組與對(duì)照組之間相比，P<0.05。 3.血清LH/FSH：PCOS組LH/FSH高于對(duì)照組，P<0.05；Ⅱ組>Ⅰ組>對(duì)照組，三組間兩兩比較P均<0.05。 4.血清E2：PCOS組E2低于對(duì)照組，P<0.05；Ⅰ組<Ⅱ

5、組<對(duì)照組，Ⅰ組與對(duì)照組相比，P<0.05。 5.血清T：PCOS組T高于對(duì)照組P<0.05；Ⅰ組>Ⅱ組>對(duì)照組，Ⅰ組與對(duì)照組相比，P<0.05。 6.空腹胰島素（Fins）：PCOS組Fins高于對(duì)照組，P<0.05：Ⅰ組>Ⅱ組>對(duì)照組，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅰ組與對(duì)照組之間P<0.05。 7.HOMA-IR：PCOS組HOMA-IR高于對(duì)照組，P<0.05；Ⅰ組>Ⅱ組>對(duì)照組，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅰ組與對(duì)照組之間相比，P<0.

6、05。 8.INS-AUG：Ⅰ組>Ⅱ組，P<0.05。 二、胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜病理改變的關(guān)系 52例PCOS患者Ⅰ組38例，其中A組17例，B組21例；Ⅱ組14例，其中A組2例，B組12例。Ⅰ組子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率高于Ⅱ組，x2=4.09，P=0.043。 三、Western Blotting檢測(cè)子宮內(nèi)膜AKT、ERK1/2及P-AKT、P-ERK1/2的表達(dá) （一）子宮內(nèi)膜MAPK/ERK1/2

7、信號(hào)通路的檢測(cè) 1.ERK1/2、P-ERK1/2在PCOS組及對(duì)照組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)：子宮內(nèi)膜組織ERK1/2蛋白表達(dá)PCOS組及對(duì)照組相比無顯著性差異（P>0.05）；子宮內(nèi)膜P-ERK1/2蛋白表達(dá)水平PCOS組明顯高于對(duì)照組（P<0.001）。 2.ERK1/2、P-ERK1/2在Ⅰ組和Ⅱ組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)：子宮內(nèi)膜中ERK1/2蛋白表達(dá)Ⅰ組與Ⅱ組相比無差別（P>0.05）；P-ERK1/2表達(dá)量Ⅰ組明顯高于Ⅱ組

8、（P<0.001）。 3.ERK1/2、P-ERK1/2在A組、B組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)：A組與B組相比，子宮內(nèi)膜中ERK1/2蛋白表達(dá)水平無差別（P>0.05）；P-ERK1/2表達(dá)量A組明顯高于B組（P<0.001）。 4.與子宮內(nèi)膜ERK1/2、P-ERK1/2表達(dá)相關(guān)的因素：子宮內(nèi)膜組織ERK1/2表達(dá)與BMI、E2、T、HOMA-IR等各因素均無相關(guān)性（P>0.05）；P-ERK1/2的表達(dá)水平與BMI、T水平、H

9、OMA-IR呈正相關(guān)（P<0.05）。 （二）子宮內(nèi)膜PI3K/AKT信號(hào)通路的檢測(cè) 1.AKT、P-AKT在PCOS組及對(duì)照組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)：子宮內(nèi)膜組織AKT蛋白表達(dá)在PCOS組及對(duì)照組間無顯著性差異（P>0.05）；子宮內(nèi)膜中P-AKT表達(dá)PCOS組較對(duì)照組明顯升高（P<0.05）。 2.AKT、P-AKT在Ⅰ組和Ⅱ組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)：Ⅰ組和Ⅱ組間AKT蛋白表達(dá)無明顯差異（P>0.05），但P-AKT表達(dá)

10、Ⅰ組高于Ⅱ組（P<0.05）。 3.AKT、P-AKT在A組、B組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)：A組與B組相比，子宮內(nèi)膜中AKT蛋白表達(dá)水平無差別（P>0.05）；P-AKT表達(dá)A組明顯高于B組（P<0.001）。 4.與子宮內(nèi)膜AKT、P-AKT表達(dá)相關(guān)的因素：子宮內(nèi)膜組織AKT表達(dá)與BMI、血清性激素、HOMA-IR等各因素均無相關(guān)性（P>0.05）； P-AKT表達(dá)與BMI、HOMA-IR、T呈正相關(guān)（P均<0.05）。

11、 （三）PCOS患者子宮內(nèi)膜病理改變相關(guān)因素 子宮內(nèi)膜增生程度與HOMA-IR，BMI明顯正相關(guān)（r=0.449，P=0.003；r=0.324，P=0.007）；同時(shí)與P-AKT、P-ERK1/2的表達(dá)明顯正相關(guān)（r=0.425，P=0.000；r=0.590，P=0.000） 結(jié)論： （一）PCOS患者具有高雄激素血癥、胰島素抵抗、高胰島素血癥的內(nèi)分泌代謝特征。同時(shí)高LH水平對(duì)于診斷PCOS具有一定的臨床意

12、義，也是值得參考的一項(xiàng)指標(biāo)。 （二）子宮內(nèi)膜普遍存在AKT、ERK1/2的表達(dá)，存在胰島素信號(hào)通路的物質(zhì)基礎(chǔ)。 （三）PCOS患者子宮內(nèi)膜AKT、ERK1/2磷酸化程度明顯增強(qiáng)，而自身穩(wěn)態(tài)失調(diào)。 （四）PCOS患者子宮內(nèi)膜病變與AKT、ERK1/2過度磷酸化有關(guān)。 （五）胰島素激活的AKT、ERK1/2信號(hào)途徑協(xié)同參與PCOS患者子宮內(nèi)膜病變的形成。 （六）PCOS患者胰島素抵抗和高胰島素血癥是子