抗急性白血病創(chuàng)新藥物SX004的藥劑學(xué)處方前研究.pdf

1、當前，許多化合物的發(fā)展受到制約，理化性質(zhì)參數(shù)表明它們具有較差的生物藥劑學(xué)性質(zhì)。為了避免消耗大量的時間和金錢來研究這些化合物，可以從生物藥劑學(xué)的角度篩選出優(yōu)良的新化學(xué)實體，即測定出理化參數(shù)如溶解度，油水分配系數(shù)和穩(wěn)定性等。SX004為國內(nèi)外首次研發(fā)的化藥1.1 類新化學(xué)實體。該藥在臨床上廣泛應(yīng)用于慢性粒細胞白血病的治療，起效快，且比第一代白血病藥伊馬替尼和第二代白血病藥尼羅替尼的療效強。
　　 目前，國內(nèi)外尚無文獻報道。因此本文從

2、SX004的固態(tài)表征、液態(tài)表征及原輔料相容性等方面對其進行了較為系統(tǒng)而深入的研究。
　　 在HPLC分離系統(tǒng)及定量方法學(xué)的建立中，首先根據(jù)流動相先二元后三元的篩選原則，進行了乙腈-磷酸鹽二元緩沖系統(tǒng)的研究，通過固定有機相比例對水相pH進行調(diào)整，根據(jù)拖尾因子、雜質(zhì)的檢出與分離及理論塔板數(shù)等指標，選擇最優(yōu)水相pH=6.5，再根據(jù)保留時間對有機相和水相比例進行微調(diào)，確定有機相的比例為35％。之后進行了三元體系乙腈-甲醇-磷酸鹽體系的研

3、究，但結(jié)果不佳，因此本章篩選出最佳流動相為：乙腈-水（0.5％三乙胺，磷酸調(diào)節(jié)pH值至6.5）（35：65）；并對其進行了系統(tǒng)的方法學(xué)驗證，從而為該藥的處方篩選、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察，提供準確、精密、穩(wěn)定的檢測方法。
　　 在第三章平衡溶解度的測定中，首先測定了SX004 在不同極性溶劑中的溶解度，按照《中國藥典》2010年版二部凡例的溶解度試驗進行操作，結(jié)果表明，溶劑的極性越大，SX004 溶解度越大。其次為了更進一步的了解S

4、X004 在體內(nèi)溶解情況，因此根據(jù)胃腸道的不同pH環(huán)境，研究了不同pH磷酸鹽緩沖液對SX004的溶解情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SX004隨著pH的增大，溶解度減小。
　　 在第四章解離常數(shù)的研究中，根據(jù)SX004 游離堿的性質(zhì)，選用適用于難溶性化合物的非對數(shù)滴定法，采用不同比例的甲醇-水作為溶媒，0.01mol□L-1 HCl 作為滴定液進行滴定。Benet法計算pKb。結(jié)果表明，SX004 游離堿的pKb 為7.743。
　　

5、第五章油水分配系數(shù)的測定中，以正辛醇-水為模擬系統(tǒng)，采用搖瓶法-HPLC法，測定分配平衡后中水相的藥物濃度，由此計算SX004的油水分配系數(shù)。結(jié)果表明，當水相pH＜6.0時，logP＜0且?guī)缀跷醋?，主要存在于水相；當水?.0≤pH≤7.0時，logP隨著pH的增加而增大；當水相pH＞7.0時，logP幾乎不變，主要存在于油相中。第六章SX004吸濕性試驗中，為了了解SX004的吸濕情況，采用25℃，相對濕度分別為RH33.0％、43.

6、2％、57.7％、75.3％、84.3％、93.6％的條件下測定SX004的吸濕百分率，繪制吸濕平衡曲線，并以幾何計算法得到CRH。結(jié)果表明，SX004的臨界相對濕度為63.33％，極易吸濕。
　　 第七章為了篩選出不影響藥物穩(wěn)定性的輔料并最終確定基本處方，在原輔料相容性試驗中，根據(jù)輔料類型選定藥物與輔料配比，在40℃,75％條件下放置30天，用HPLC法測定含量和有關(guān)物質(zhì)變化。結(jié)果表明，與SX004 相容的輔料有微晶纖維素、低